Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01ED05
Wirkungsmechanismus
Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver, gehirngängiger, niedermolekularer Inhibitor der ALK- und ROS1-Tyrosinkinasen, der Resistenzmechanismen nach einer Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor adressiert.
Pharmakodynamik
Lorlatinib hemmte in nicht-klinischen Studien wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber anderen ALK-Inhibitoren inkl. Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.
Lorlatinib zeigte in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib kann ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
Kardiale Elektrophysiologie
QT-Intervall
2 Patienten (0.7%) in Studie B7461001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.
Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg in Studie B7461001 erhielten, wurden keine mittleren Anstiege >20 ms gegenüber dem Ausgangswert im QTcF-Intervall festgestellt. Patienten mit QTc Intervall >470 ms waren von der Studie ausgeschlossen.
PR-Intervall
Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie B7461001 eine EKG-Messung erfolgte, betrug die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16.4 ms (2-seitig 90% oberes KI 19.4 ms). Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von <200 ms zeigten 14% nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥200 ms. Die PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1.0% der Patienten auf.
Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Klinische Wirksamkeit
ALK-positiver NSCLC
Nicht vorbehandelte Patienten
B7461006 (CROWN)
Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC wurde in der offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen randomisierten Studie B7461006 (n=296) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert für die Behandlung mit 100 mg Lorlatinib einmal täglich (n=149) oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich (n=147) und stratifiziert nach ethnischer Herkunft (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) und Hirnmetastasen bei Baseline (ja vs. nein). Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität weitergeführt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Objektives Ansprechen (Objective Response Rate, ORR) und Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR). Bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Baseline waren zusätzliche Endpunkte die intrakranielle ORR (IC-ORR) und intrakranielle Dauer des Ansprechens (IC-DOR).
Die Patienten wiesen folgende demographischen Eigenschaften auf: das mittlere Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 26-90 Jahre) mit 35% ≥65 Jahre, 59% waren Frauen, 49% Kaukasier, 44% Asiaten und 0.3% Schwarze. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95%) und hatte nie geraucht (59%). Bei 26% (n=78) der Patienten lagen ermittelt durch BICR Hirnmetastasen vor, davon wiesen 30 Patienten messbare Hirnmetastasen auf.
Die mediane Behandlungsdauer nach Kaplan-Meier war im Lorlatinib-Arm nicht abschätzbar (not estimable, NE) und lag bei 9.6 Monaten im Vergleichsarm (95%-KI: 7.6, 11.1).
Beim primären Endpunkt PFS gemäss BICR zeigte sich für Lorlatinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm: Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.28 (95%-KI: 0.191, 0.413; 1-seitig stratifizierte Log-Rank Analyse, p<0.0001), dies entspricht einer Reduktion des Risikos einer Progression (BICR Auswertung) oder für Tod um 72% im Vergleich zum Crizotinib-Arm. Das mediane PFS im Lorlatinib-Arm war nicht abschätzbar (95%-KI: NE, NE) und lag bei 9.3 Monaten (95%-KI: 7.6, 11.1) im Crizotinib-Arm.
Die ORR betrug 76% im Lorlatinib-Arm gegenüber 58% im Crizotinib-Arm, die mediane DOR betrug NE vs. 11.0 Monate.
In einer präspezifizierten explorativen Analyse erfolgte die Beurteilung der intrakraniellen ORR. Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Baseline (n=30) lag die IC-ORR im Lorlatinib-Arm (n=17) bei 82% (95%-KI: 57, 96) und im Crizotinib-Arm (n=13) bei 23% (95%-KI: 5, 54).
Das OS war zum Zeitpunkt der Analyse (20. März 2020) noch nicht erreicht.
Vorbehandelte Patienten
B7461001
In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie B7461001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2-Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Timeto-Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.
Die ORR der 111 Patienten betrug 39.6% (95%-KI: 30.5, 49.4), mit medianer TTR von 1.4 Monaten (Bereich: 1.2 bis 16.4 Monate). Das mediane PFS lag bei 6.9 Monaten (95%-KI: 5.4, 9.5) und das mediane OS bei 19.2 Monaten (95%-KI: 15.4, nicht erreicht).
Von den 111 Patienten hatten 81 Patienten mindestens eine Hirnmetastase zu Studienbeginn und 30 Patienten hatte keine. Bei den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakraniale ORR 48.1% (95%-KI: 36.9, 59.5). Von den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hatten 48 Patienten mindestens eine messbare Hirnmetastase. Die intrakraniale ORR bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginn (n=48) betrug 52.1% (95%-KI: 37.2, 66.7).
Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=81) lag bei 7.4 Monaten (95%-KI: 5.4, 11.0) und das mediane OS bei 18.6 Monaten (95%-KI: 14.8, 24.7).
ORR bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=30) betrug 33.3% (95%-KI: 17.3, 52.8). Das mediane PFS dieser Subgruppe lag bei 5.5 Monaten (95%-KI: 3.5, 8.2) und das mediane OS war noch nicht erreicht (95%-KI: 9.1, nicht erreicht).