Interaktionen

In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter Pgp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.
CYP3A-Hemmer
Itraconazol, ein starker CYP3A-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir, Saquinavir*, oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A-Induktoren
Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung des moderaten CYP3A-Induktors Modafinil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib, und führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Leberfunktionswerte.
Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkende Antazida
Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das AUCinf Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Lorlatinib verändert werden können
CYP3A-Substrate
Lorlatinib hat sowohl in-vitro als auch in-vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A. Lorlatinib 150 mg oral einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf um 64% und Cmax um 50% einer oralen Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein empfindliches CYP3A-Substrat).Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem hormonelle Verhütungsmittel, Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
In-vitro-Studien über andere CYP-Hemmer und -Induktoren
In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind.
In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von CYP2C9 ist und den menschlichen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache CYP2C9-Induktion ist. Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43% bzw. 15%. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.
In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A ist und PXR aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten ebenfalls, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In-vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
In-vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
In-vitro-Studien zur Hemmung von UDP-Glucuronyltransferase (UGT)
In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von UGT1A1 ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache UGT-Induktion ist.
In-vitro-Studien ergaben, dass das Auftreten von klinischen Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien mit Arzneistofftransportern
In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine mässige Induktion ist. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten für P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K unwahrscheinlich sind.
In-vivo-Studien mit Arzneimitteltransportern
Eine bei NSCLC-Patienten durchgeführte Arzneimittelwechselwirkungsstudie ergab, dass Lorlatinib ein mässiger Induktor von P-gp ist. Lorlatinib 100 mg einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 60 mg Fexofenadin [ein sensitives P-gp Substrat] um 67% respektive 63%. P-gp-Substrate mit engem therapeutischem Index (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilate) sollten aufgrund der Wahrscheinlichkeit reduzierter Plasmakonzentrationen dieser Substrate mit Vorsicht in Kombination mit Lorlatinib angewendet werden.