Pharmakokinetik

Absorption
Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen Tmax von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.
Nach oraler Gabe von Lorlatinib-Tabletten beträgt die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit 80.8% (90%-KI: 75.7%, 86.2%) im Vergleich zu intravenöser Verabreichung.
Bei Verabreichung von Lorlatinib mit einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit war die Exposition im Vergleich zu einer Verabreichung nach nächtlichem Fasten um 5% erhöht (AUCinf-Verhältnis: 104.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 101.3%, 108.3%). Cmax war um 9% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 90.9%; 90%-KI für das Verhältnis: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUCinf-Verhältnis von 100.9%, 90%-KI für das Verhältnis: 97.6%, 104.3%). Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt (Cmax-Verhältnis: 70.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 66.0%, 75.8%). Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
Distribution
Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α1-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen erfolgt primär über Oxidation und Glucuronidierung. In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.
Als Hauptmetabolit von Lorlatinib im Plasma wurde ein Benzoesäure-Metabolit ermittelt, der durch oxidative Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib entsteht und 21% der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Der Metabolit aus oxidativer Spaltung ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Die orale Clearance von Lorlatinib stieg im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis an, was auf eine Autoinduktion hinweist. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
Unverändertes Lorlatinib war die Hauptkomponente in Plasma und Faeces des Menschen und für 44% bzw. 9.1% der gesamten Radioaktivität in Plasma und Faeces verantwortlich. Im Urin wurde weniger als 1% unverändertes Lorlatinib nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Auf Grundlage einer Studie zur Nierenfunktionsstörung werden für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (von der absoluten eGFR basierend auf der «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]»-Gleichung abgeleitete eGFR [in ml/min/1.73 m²] × gemessene Körperoberfläche/1.73 ≥30 ml/min) keine Dosisanpassungen empfohlen. In dieser Studie stieg Lorlatinib AUCinf bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) um 41% an, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥90 ml/min). Eine reduzierte Dosis Lorlatinib wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht und Phenotyp
Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden gibt es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder Phenotyp auf CYP3A5 und CYP2C19.