Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.
Mutagenität
Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen lymphoblastoide TK6-Zellen in-vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
Karzinogenität
Für Lorlatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.
In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anomalien bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.