Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko für schwerwiegende Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A Induktoren
Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.
Lorlatinib ist bei Patienten, welche starke CYP3A Induktoren einnehmen, kontraindiziert. Vor der Anwendung von Lorlatinib muss ein starker CYP3A Induktor seit mindestens drei seiner Plasma-Halbwertszeiten abgesetzt sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit mässigen CYP3A Induktoren sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit mässigen CYP3A Induktoren nicht umgangen werden kann, müssen AST, ALT und Bilirubin 48 Stunden nach Start der Behandlung mit Lorlatinib und mindestens 3x während der ersten Behandlungswoche überprüft werden.
Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.
Hyperlipidämie
Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotischer Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung (inklusive Suizidgedanken), Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kardiale Ereignisse
Atrioventrikulärer (AV) Block
Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»). Bei Wiederauftreten bei Patienten ohne Herzschrittmacher ist Lorlatinib abzusetzen.
Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, überwacht werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
Erhöhte Lipase- und/oder Amylase
Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
Hypertonie
Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurde Hypertonie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Behandlungsbeginn mit Lorlatinib kontrolliert werden. Der Blutdruck muss 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend mindestens einmal monatlich überwacht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperglykämie
Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung trat Hyperglykämie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Nüchtern-Plasmaglucose sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und danach regelmässig überprüft werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Interaktionen zwischen Arzneimitteln
In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A-Induktor) mit Erhöhungen ALT und AST ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors abgesetzt werden, mindestens jedoch 10 Tage bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird.
Fertilität und Schwangerschaft
Basierend auf Tierdaten und dem Wirkmechanismus besteht das Risiko einer Schädigung des Fötus, bei einer Exposition mit Lorviqua. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorviqua eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.
Während der Behandlung mit Lorviqua und für einen Zeitraum von mindestens 97 Tagen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschliesslich eines Kondoms) anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die männliche Fertilität kann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Männer sollten sich vor der Behandlung über eine wirksame Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.
Lactose
Lorviqua Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».