Unerwünschte Wirkungen

Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 476 erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der einarmigen Studie B7461001 oder der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie B7461006.
Die mediane Behandlungsdauer lag bei 16.3 Monaten (Bereich: 0 Tage bis 55 Monate), das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Bereich: 19 bis 90 Jahre) und 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 57% Frauen, 50% Weisse, 39% Asiaten und 1% Schwarze.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Hypercholesterinämie (81.1%), Hypertriglyceridämie (67.2%), Ödem (55.7%), periphere Neuropathie (43.7%), Gewichtszunahme (30.9%), kognitive Effekte (27.7%), Ermüdung (27.3%), Arthralgie (23.5%), Diarrhö (22.9%) und affektive Effekte (21%).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 7.4% der Patienten, welche Lorlatinib erhielten, berichtet. Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Effekte und Pneumonitis.
Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen bei 20% der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 3.2% der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte, periphere Neuropathie und Pneumonitis.
Die Sicherheitsdaten aus Studie B7461006 waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib aus Studie B7461001 mit Ausnahme der neu beobachteten unerwünschten Wirkungen Hypertonie (18%) und Hyperglykämie (10.1%).Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (18.5% [Grad 3-4: 4.2%]).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypercholesterinämie (81.1% [Grad 3-4: 18.3%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie), Hypertriglyzeridämie (67.2% [Grad 3-4: 19.3%]; umfasst PTs Triglyzeride im Blut erhöht, Hypertriglyzeridämie), Gewicht erhöht (30.9% [Grad 3-4: 10.1%]).
Häufig: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Affektive Effekte (21.0% [Grad 3-4: 1.5%]; umfasst PTs Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst, Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Suizidgedanken, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung, Stress).
Häufig: Psychotische Effekte (umfasst PTs Wahn, Halluzination, Halluzination auditiv, Halluzination visuell, schizophrenieähnliche Störung), mentale Zustandsänderungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (27.7% [Grad 3-4: 2.9%]; umfasst PTs Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung), Kopfschmerzen (17.9% [Grad 3-4: 0.6%]).
Häufig: Effekte auf die Sprache (umfasst PTs Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörung (17.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
Herzerkrankungen
Häufig: Auswurffraktion verkleinert.
Gelegentlich: Elektrokardiogramm-PR verlängert.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (13% [Grad 3-4: 6.1%]).
Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonitis (umfasst PTs Opazität in der Lunge, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (22.9% [Grad 3-4: 1.5%]), Obstipation (17.4%), Übelkeit (17.6% [Grad 3-4: 0.6%]), Lipase erhöht (12.4% [Grad 3-4: 6.9%], Amylase erhöht (11.3% [Grad 3-4: 2.7%]).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (14.1% [Grad 3-4: 1.5%]), Alaninaminotransferase erhöht (14.3% [Grad 3-4: 1.9%]).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (13.7% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Ausschlag).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (23.5% [Grad 3-4: 0.8%]), Myalgie (12.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Schmerzen des Muskels und Skelettsystems, Myalgie).
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Ödem (55.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs generalisiertes Ödem, Ödem peripher, Ödem, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (27.3% [Grad 3-4: 1.3%]; umfasst PTs Asthenie, Ermüdung).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypercholesterinämie/Hypertriglyzeridämie
Bei 81.1% bzw. 67.2% der Patienten wurden erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Erhöhungen des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride von Grad 3 oder 4 traten bei 18% bzw. 19% der 476 Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 450 bzw. 427 Tage. In den Studien B7461001 bzw. B7461006 musste aufgrund von Erhöhung des Cholesterins oder der Triglyzeride bei 4% bzw. 7% der Patienten die Therapie vorübergehend ausgesetzt und bei 1% bzw. 3% der Patienten die Dosis reduziert werden. Bei 83% der Patienten war das Einleiten einer lipidsenkenden Therapie notwendig, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Einleitung 17 Tage betrug. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS zählten vorwiegend kognitive Effekte (27.7%), affektive Effekte (21%), Effekte auf die Sprache (8.2%) und psychotische Effekte (6.9%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.3%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (0.8% resp. 1.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grades war Angst (6.5%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Reizbarkeit und Depression (0.8% resp. 0.4%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grades war Dysarthrie (4%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung (je 0.2%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grades war Halluzination (2.9%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.2%).
Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Effekte betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Effekte). Die mediane Dauer von kognitiven, affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache, sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 223, 143, 147 bzw. 78 Tage.
Ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie erfolgte bei 5.3% (kognitive Effekte), 3.2% (affektive Effekte), 1.7% (psychotische Effekte) und 0.8% (Sprache) der Patienten. Dosisreduktionen erfolgten bei 4% (kognitive Effekte), 2.9% (affektive Effekte) und 1.3% (psychotische Effekte) der Patienten. Ein dauerhaftes Absetzen erfolgte bei 0.8% (kognitive Effekte), 0.4% (affektive Effekte) und 0.4% (psychotische Effekte) der Patienten.
Hypertonie
Hypertonie trat bei 13% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 6% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 6.4 Monate (1 Tag bis 2.8 Jahre) und bei 2.3% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hypertonie vorübergehend ausgesetzt.
Hyperglykämie
Hyperglykämie trat bei 9% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 3.2% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 4.8 Monate (1 Tag bis 2.9 Jahre) und bei 0.8% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hyperglykämie vorübergehend ausgesetzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.