Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.
Die gleichzeitige Verabreichung einer 60 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen um das 1,4fache, ohne dass es dabei zu Änderungen der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die maximalen Plasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
Distribution
Tolvaptan bindet reversibel (> 98%) an Plasmaproteine.
Metabolismus
Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5% der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.
In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19% der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9% als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Tolvaptan weist für Dosen von 7,5 mg bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.
In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1 × bzw. 2,3 × so hoch wie bei gesunden Personen.
Nierenfunktionsstörungen
Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
Ältere Patienten
Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.