Präklinische Daten

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zur Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2fache bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
Juvenile Toxizität
In einer 9wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1fache bis 3,9fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.