Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dringende Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels
Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Zugang zu Wasser
Tolvaptan kann unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z. B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydratation (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken.
Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen von Durst Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.
Dehydratation
Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn eine Dehydratation bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschweren, oder bei erhöhtem Risiko eines Wasserverlusts wie z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.
Harnwegsobstruktion
Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnwegsobstruktion, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko einer akuten Retention auf.
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 bis 6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1 bis 2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.
Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels
Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko einer zu schnellen Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.
Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei Patienten mit höherem Risiko für ein Demyelinisierungssyndrom, z.B. Hypoxie, Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann die angemessene Natrium-Korrekturrate geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 mmol/l/24 Stunden bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6 bis 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.
Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe „Interaktionen“), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1 bis 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, wird während des Therapiebeginns oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
Anaphylaxie
Nach der Markteinführung wurden unter Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation darstellt (siehe „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schwerwiegenden allergischen Reaktionen keinesfalls wieder aufgenommen werden.
Lactose
Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Diabetes mellitus
Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
Tolvaptan kann eine Hyperglykämie verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Deshalb ist bei Diabetikern, die Tolvaptan erhalten, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
Erhöhte Harnsäurewerte
Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
Idiosynkratische Lebertoxizität
Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (ADPKD) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als 2 × ULN) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4% [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0% [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 × ULN) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1% (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8% (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
In einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.
Nach aktueller klinischer Praxis soll die Therapie mit Samsca unterbrochen werden, wenn sich anhaltend oder zunehmend erhöhte Transaminasenwerte bestätigen; sie soll dauerhaft beendet werden, wenn erhebliche Anstiege und/oder klinische Symptome einer Leberschädigung persistieren.
Für ein dauerhaftes Absetzen gelten gemäss Leitlinien die folgenden empfohlenen Richtwerte:
·ALT > 8 × ULN
·ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
·ALT > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
·ALT > 3 × ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren führt zu stark verminderten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe „Interaktionen“), was einen Verlust der Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Eine gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A-Induktoren ist daher zu vermeiden.
Samsca ist nicht zur Anwendung bei ADPKD indiziert.
Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.