Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AE02
Wirkungsmechanismus
Ozanimod ist ein potenter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod hat eine minimale oder keine Aktivität auf S1P2, S1P3 und S1P4. In vitro zeigen Ozanimod und seine wichtigsten aktiven Hauptmetaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS und CU entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem und das Intestinum.
Die Ozanimod induzierte Reduktion der Lymphozyten in der peripheren Zirkulation hat unterschiedliche Auswirkungen auf Leukozyten-Subpopulationen, mit einer stärkeren Abnahme an Zellen, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Ozanimod hat eine minimale Auswirkung auf Zellen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und wesentliche Bestandteile der Immunüberwachung sind.
Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfassenden Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten, einschliesslich zwei Hauptmetaboliten abgebaut (Siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
Pharmakodynamik
Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut
Die pharmakodynamische Hauptwirkung von S1P-Rezeptormodulatoren ist eine expositionsabhängige Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl, die als ein wichtiger Mechanismus für die Erzielung des klinischen Nutzens betrachtet wird.
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
Reduktion des fäkalen Calprotectin (FCP)
Bei Patienten mit CU führte die Behandlung mit Ozanimod während der Induktionsphase zu einer Abnahme des Entzündungsmarkers fäkales Calprotectin (FCP). Diese Wirkung konnte während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten werden.
Potenzial eines prolongierten QT-Intervalls
In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.
Tyramine Belastungstest
Es wurde keine klinikrelevante Wirkung auf die tyramininduzierte pressorische Reaktion beobachtet, wenn Zeposia Steady-State-Dosis 0,92 mg (empfohlene Dosis) oder 1,84 mg zusammen mit ansteigenden oralen Tyramin-Dosen (ein Monoaminoxidase-Substrat) verabreicht wurde.
Klinische Wirksamkeit
Multiple Sklerose
Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.
Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN β-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
Patienten, die MS-behandlungs naiv waren oder die bereits früher MS-Therapien erhalten hatten, wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Nicht in die Studien eingeschlossen wurden Patienten, welche eine der folgenden MS-Therapien erhielten: Inhibitoren des Lymphozytentransports (Fingolimod, Natalizumab), Immunsuppressiva, die zu einer Lymphozytendepletion führen (z.B. Alemtuzumab, Anti-CD4, Cladribin, Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamid, Mitoxantron), Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation.
Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.
In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) oder IFN β-1a (n=448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.
In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) oder IFN β-1a (n=441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.
Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a erhielten.
Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN β-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN β-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE

a Während der gesamten Behandlungsdauer (mittlere Dauer 13,6 Monate)
b Über den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
c Log-Rank-Test
d Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Erhöhung im EDSS Score, welche nach 3 Monaten oder 6 Monaten bestätigt wurde.
e Über den 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
f Am Ende des Behandlungszeitraums für jede Studie das heisst bei 12 Monaten für Studie 1 und bei 24 Monaten für Studie 2
In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN β -1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.
Colitis ulcerosa (CU)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerwiegender aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I umfasste Patienten, die im Verhältnis 2:1 entweder auf Ozanimod 0,92 mg oder auf Placebo randomisiert wurden. Der 10-wöchigen Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Entzugs-Erhaltungsphase (TRUENORTH-M). Insgesamt dauerte die Behandlung 52 Wochen. Patienten konnten ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit einem Biologikum (z.B. TNF-Blocker und/oder Vedolizumab), Kortikosteroiden und/oder Immunomodulatoren (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) gehabt haben. Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Biologika primär nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Beurteilung der Schwere der Erkrankung basierte auf dem Mayo-Score, der von 0 bis 12 reicht und vier Subscores von 0 (normal) bis 3 (am schwerwiegendsten) aufweist: Stuhlfrequenz, rektale Blutung, Befunde einer zentral ausgewerteten Endoskopie und Gesamtbeurteilung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA). Moderate bis schwerwiegende aktive Colitis ulcerosa wurde als ein Mayo-Score von 6 bis 12 zur Baseline (Woche 0) definiert, einschliesslich einem Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Ein Endoskopie-Score von 2 wurde durch ein ausgeprägtes Erythem, fehlende Gefässzeichnung, Brüchigkeit und Erosionen definiert; ein Score von 3 wurde durch spontane Blutungen und Ulzerationen definiert.
TRUENORTH-I (Induktionsstudie)
Bei TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur oralen Einnahme (n=429), oder auf Placebo (n=216) randomisiert, beginnend mit einer Dosistitration (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten erhielten vor und während der Induktionsphase begleitend Aminosalicylate (z.B. Mesalazin 71%; Sulfasalazin 13%) und/oder orale Kortikosteroide (33%) in einer stabilen Dosis.
30% der Patienten hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder waren intolerant gegenüber TNF-Blockern. Von diesen Patienten erhielten 63% mindestens zwei oder mehr Biologika, einschliesslich TNF-Blocker; 47% erhielten einen Integrin-Rezeptor-Blocker (z.B. Vedolizumab); 36% sprachen nie auf mindestens einen TNF-Blocker an; 65% verloren das Ansprechen auf einen TNF-Blocker. 41% der Patienten sprachen nicht auf Immunmodulatoren an oder tolerierten diese nicht. Zur Baseline hatten die Patienten einen mittleren Mayo-Score von 9, wobei 65% der Patienten einen Mayo-Score von unter oder gleich 9 hatten und 35% einen Score von über 9. Patienten, die in der Vorgeschichte primär auf zwei oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt war eine klinische Remission in Woche 10, definiert als dreiteiliger Mayo-Score: rektale-Blutungen-Subscore =0, Stuhlfrequenz-Subscore ≤1 (und eine Abnahme der Stuhlfrequenz von ≥1 Punkt gegenüber der Baseline) und Endoskopie-Subscore ≤1. Wichtige sekundäre Endpunkt in Woche 10 klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und mukosale Heilung. Klinisches Ansprechen war definiert als dreiteiliger Mayo-Subscore: Eine Reduktion des 9-Punkte Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% sowie eine Reduktion gegenüber der Baseline in Bezug auf den Subscore rektale Blutungen von ≥1 Punkt oder ein absoluter rektaler Blutungs-Subscore von ≤1 Punkt. Die endoskopische Verbesserung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt. Die mukosale Heilung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt und Geboes-Index-Score <2.0.
Ein signifikant grösserer Anteil der mit Ozanimod behandelten Patienten erreichte in Woche 10 die Endpunkte klinische Remission und klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und eine mukosale Heilung im Vergleich zu Placebo wie in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Induktionsphase von TRUENORTH-I (in Woche 10) erreichten.

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.
a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der vormaligen Exposition zu TNF-Blocker und Verwendung von Kortikosteroiden zur Baseline).
b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0, SFS ≤1 (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 ohne Brüchigkeit.
c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 oder ein absoluter RBS von ≤1.
d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.
e Endoskopische Verbesserung mit histologischer Remission ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation; Geboes-Index-Score <2.0).
f p=<0,0001.
g p=<0,001.
TRUENORTH-M (Erhaltungsstudie)
Um zur Behandlung in der Erhaltungsstudie (TRUENORTH-M) randomisiert zu werden, mussten die Patienten Ozanimod in einer Dosis von 0,92 mg erhalten und in Woche 10 der Induktionsphase ein klinisches Ansprechen gehabt haben. Patienten konnten entweder von TRUENORTH-I oder von einer Gruppe kommen, die Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg im Rahmen einer offenen Studie erhalten hatte. Die Patienten wurden auf doppelblinde Weise erneut randomisiert (1:1), um für 42 Wochen entweder Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg (n=230) oder Placebo (n=227) zu erhalten. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen, einschliesslich der Induktions- und Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde in Woche 52 beurteilt. Begleitende Aminosalicylate mussten bis Woche 52 in stabiler Dosis eingenommen werden. Patienten, die begleitend mit Kortikosteroiden behandelt wurden, mussten ihre Dosis bei Eintritt in die Erhaltungsphase ausschleichen.
Bei Eintritt in die Studie waren 35% der Patienten in klinischer Remission, 29% der Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31% der Patienten, waren zuvor mit TNF-Blockern behandelt worden.
Wie in Tabelle 4 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, der Anteil der Patienten, die in Woche 52 immer noch in klinischer Remission waren, in klinischer Remission ohne Kortikosteroide waren, eine mukosale Heilung hatten und die eine anhaltende klinische Remission beibehalten hatten, nachdem sie in Woche 10 der Induktionsphase eine klinische Remission erzielt hatten.
Tabelle 4: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Erhaltungsphase in TRUENORTH-M (in Woche 52) erreichten

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.
a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der klinischen Remission und der Verwendung von Kortikosteroiden in Woche 10).
b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0 Punkte, SFS ≤1 Punkt (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline-SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt ohne Brüchigkeit.
c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 Punkt oder ein absoluter RBS von ≤1 Punkt
d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.
e Erhaltung der Remission ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in der Untergruppe der Patienten, die eine klinische Remission bei Woche 10 hatten.
f Klinische Remission ohne Kortikosteroide ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in Patienten, die seit ≥12 Wochen keine Kortikosteroide mehr erhalten haben.
g Mukosale Heilung ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score 1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation, Geboes-Index-Score <2.0).
h Anhaltende klinische Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 10 und in Woche 52 bei allen Teilnehmern, welche in die Erhaltungsphase eingetreten sind.
i p=<0,0001.
j p=<0,001.
k p=0,0025.
l p=0,0030