Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Studienteilnehmern sowie bei HIV-1-infizierten Teilnehmern untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Teilnehmern vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Steady-State Parameter für Doravirin

Absorption
Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
Distribution
Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachten, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption
Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Studienteilnehmer resultierte in einem Anstieg der AUC und C24 von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Teilnehmern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Teilnehmer mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Teilnehmer mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Teilnehmer mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Teilnehmer ab 65 Jahren und Teilnehmer unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die mittleren Doravirinexpositionen waren bei 54 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) in IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, ähnlich wie bei Erwachsenen nach Verabreichung von Doravirin oder DOR/3TC/TDF.
Tabelle 8: Steady-State Pharmakokinetik für Doravirin nach Verabreichung von Doravirin oder DOR/3TC/TDF bei HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg

Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Studienteilnehmern wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
Geschlecht
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin festgestellt.