Zusammensetzung

Wirkstoffe
Apalutamid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern 60 mg: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug 60 mg: Schwarzes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), Polyethylenglykol 3350, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).
Eine 60 mg Filmtablette enthält 2,45 mg Natrium.
Tablettenkern 240 mg: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug 240 mg: Schwarzes Eisenoxid (E172), Glycerinmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer.
Eine 240 mg Filmtablette enthält 6,11 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ERLEADA ist indiziert
·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
·in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Filmtabletten zu 60 mg oder eine 240 mg Filmtablette), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
Eine medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzendem Hormon-Analogon (GnRHa) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
Dosierungsanpassung
Bei Auftreten einer Toxizität ≥ Grad 3 oder einer nicht tolerierbaren Nebenwirkung bei einem Patienten ist die Dosierung auszusetzen, bis sich die Symptome auf ≤ Grad 1 oder bis zur ursprünglichen Stärke gebessert haben. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosis oder, falls erforderlich, in einer reduzierten Dosis (180 mg oder 120 mg) fortsetzen.
Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge

Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifischen Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten des Hautauschlags.
a Eine Bakterien-/Viruskultur veranlassen, wenn eine Infektion vermutet wird.
b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen oder Brennen.
c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gestartet, so ist diese für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.
d Bei Blasenbildung oder Schleimhautbefall ist die Gabe von Apalutamid sofort abzusetzen.
Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine zusätzlichen Filmtabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
In einer speziellen Studie wurde die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Studienbeginn mit Exposition bei gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion verglichen. Die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid war bei Studienteilnehmern mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion zum Studienbeginn ähnlich wie bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion.
Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
Ältere Patienten
Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERLEADA bei Kindern wurden nicht evaluiert.
Es gibt keine Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.
Art der Anwendung
Die Einnahme von ERLEADA soll einmal täglich mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Filmtabletten sind als Ganzes zu schlucken.
Alternative Arten der Anwendung
Die Filmtablette(n) in Wasser auflösen und mit einem nicht-kohlensäurehaltigen Getränk oder einem weichen Nahrungsmittel einnehmen
Für Patienten, welche Filmtablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) wie folgt in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser aufgelöst und dann mit einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel vermischt werden: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
1.Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA Filmtabletten in eine Tasse geben. Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt oder zerteilt werden.
2.Für eine 240 mg Filmtablette: Etwa 2 Teelöffel (10 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtablette vollständig von Wasser bedeckt ist.Für 60 mg Filmtabletten: Etwa 4 Teelöffel (20 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtabletten vollständig von Wasser bedeckt ist.
3.2 Minuten warten, bis die Filmtablette(n) zerfallen ist/sind und sich verteilt hat/haben, und dann die Mischung umrühren.
4.6 Teelöffel oder 2 Esslöffel (30 ml) von einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel hinzugeben: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser. Die Mischung umrühren.
5.Die Mischung sofort einnehmen.
6.Die Tasse mit ausreichend Wasser nachspülen, um sicherzugehen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird, und die verbleibende Flüssigkeit sofort trinken.
Die Mischung aus Medikament/Nahrungsmittel nicht für die spätere Einnahme aufheben (siehe «Pharmakokinetik»).
Verabreichung der Filmtablette(n) über eine Ernährungssonde
ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) können wie folgt über eine nasogastrale Ernährungssonde (die Kompatibilität mit Ernährungssonden aus Polyurethan (PUR), Silikon und Polyvinylchlorid (PVC) wurde untersucht) mit einer Mindestgrösse von 8 French verabreicht werden:
1.Für eine 240 mg Filmtablette: Filmtablette in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.Für 60 mg Filmtabletten: Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA-Filmtabletten in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
2.10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
3.Sofort über die nasogastrale Ernährungssonde verabreichen.
4.Die Spritze mit nicht-kohlensäurehaltigem Wasser nachfüllen und die Flüssigkeit verabreichen. Den Vorgang wiederholen, bis keine Filmtablettenreste mehr in der Spritze oder der nasogastralen Ernährungssonde vorhanden sind.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ischämische Herzkrankheit und ischämische zerebrovaskuläre Störungen
Bei Patienten, die mit ERLEADA behandelt wurden, traten ischämische Herzerkrankungen und ischämische zerebrovaskuläre Störungen auf, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischer zerebrovaskulärer Störung zu überwachen. Das Management der Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie ist zu optimieren.
In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankungen
Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären/zerebrovaskulären ischämischen Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, Schlaganfall, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen und entsprechende Überwachung der Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und andere kardio-metabolische Zustände bei diesen Patienten aufzunehmen.
Krampfanfall
Bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall entwickeln, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen.
In zwei randomisierten Studien, (SPARTAN und TITAN), trat bei fünf (0,4%) Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und bei zwei (0,2%) Studienteilnehmern unter Placebobehandlung ein Krampfanfall auf. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen. In den anderen zwei Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.
Stürze und Frakturen
Patienten mit Risiko von Frakturen sind nach den geltenden Behandlungsleitlinien zu überwachen und zu behandeln und es ist die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen zu erwägen.
In der randomisierten Studie SPARTAN mit nmCRPC Patienten wurde bei 11,7% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Patienten in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Placebogruppe berichtet.
Die Patienten sind hinsichtlich des Risikos von Frakturen und Stürzen zu evaluieren.
In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.
QT-Verlängerung
In einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen speziellen QT-Studie mit 45 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, in der vor und während der Behandlung mit Apalutamid vergleichende EKGs aufgezeichnet wurden, war ERLEADA mit einer maximalen mittleren QTcF-Veränderung von 12,4 (zweiseitiges oberes 90%-KI: 16,0 ms) gegenüber dem Anfangswert verbunden.
Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von >30, aber <60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um >60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall >500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF >470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe «Interaktionen»), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)
Im Rahmen der Überwachung nach der Marktzulassung wurde unter der Gabe von Androgenrezeptor-Inhibitoren einschliesslich ERLEADA über Fälle von SCAR (einschliesslich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] sowie Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse [SJS/TEN]) berichtet, welche lebensbedrohlich sein oder sogar zum Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden, die auf SCAR hinweisen. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen von SCAR ist ERLEADA sofort abzusetzen. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von ERLEADA SCAR aufgetreten sind, muss ERLEADA zu keinem Zeitpunkt wieder eingesetzt werden und es sollte eine alternative Behandlung gewählt werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Nach der Markteinführung wurden Fälle von ILD, einschliesslich tödlicher Fälle, bei Patienten beobachtet, die mit Antiandrogenen, darunter Apalutamid, behandelt wurden. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher Verschlechterung der Lungensymptome sollte die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Bei einer ILD-Diagnose sollte Apalutamid abgesetzt und von einer weiteren Behandlung mit Antiandrogenen abgesehen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kontrazeption für Männern und Frauen
ERLEADA kann für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein.
Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter haben, sollten Kondome in Verbindung mit einer anderen hochzuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von ERLEADA verwenden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (240 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivations-Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt werden. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
Die Auswirkungen von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurden in vivo nicht evaluiert. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Rifampicin (starker CYP3A4- und mittelstarker CYP2C8-Induktor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 25% bzw. 34% verringern kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 15% bzw. 19% verringern.
Säuresenkende Mittel
Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
Arzneimittel, die Transportproteine beeinflussen
Apalutamid und sein N-Desmethyl-Metabolit sind in vitro Substrate von P-gp, aber nicht von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Weil Apalutamid nach oraler Gabe vollständig absorbiert wird, begrenzt P-gp die Absorption von Apalutamid nicht, und daher wird nicht erwartet, dass die Inhibition bzw. Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflusst.
Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme
In-vitro-Studien zeigten, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid CYP3A4 und CYP2B6 mittelstark bis stark induzieren, CYP2B6 und CYP2C8 mittelstark hemmen und CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach hemmen. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid haben keinen Einfluss auf CYP1A2 und CYP2D6 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen.
Der Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6 Substrate wurde in vivo nicht untersucht. Arzneimittel, die Substrate von CYP2B6 (wie z.B. Efavirenz) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie zusammen mit ERLEADA angewendet werden.
Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
Es wird empfohlen, solche Arzneimittel wenn möglich zu ersetzen oder bei Fortsetzung der Behandlung zu prüfen, ob ein Wirksamkeitsverlust vorliegt. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin ist die International Normalized Ratio (INR) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid lässt vermuten, dass über die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) auch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) (wie z.B Levothyroxin, Valproinsäure) induziert werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate der UGT sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate der UGT zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und es sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
Auswirkung von Apalutamid auf Arzneimitteltransporter
Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate von P-gp (wie z.B. Colchicin, Dabigatran Etexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (wie z.B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und bei einer Fortsetzung der Medikationsgabe sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
In-vitro-Daten zufolge ist eine Hemmung des Transporters 2 für organische Kationen (OCT2), des Transporters 3 für organische Anionen (OAT3) und von Proteinen aus der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusions) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht auszuschliessen. Es wurde keine Hemmung des Transporters 1 für organische Anionen (OAT1) in vitro festgestellt. Aus Simulationen geht hervor, dass Apalutamid keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Benzylpenicillin (OAT3-Substrat) verursacht.
GnRH Analogon
Pharmakokinetik-Daten von Patienten mit mHSPC, die Leuprolidacetat (ein GnRH-Analogon) in Kombination mit Apalutamid erhielten, zeigten, dass Apalutamid keinen sichtbaren Einfluss auf die Leuprolid-Exposition im Steady-State hatte.
Die nachstehende Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Bekannte oder mögliche Arzneimittelinteraktionen

CT = Clinical Trial (klinische Studie); T = Theoretical (theoretisch)

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter
ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
ERLEADA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Apalutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Fertilität
Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Apalutamid kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Apalutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Apalutamid wurden unerwünschte Ereignisse mit Krampfanfällen (gelegentlich) und Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Die Patienten müssen auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder des Bedienens von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose3.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (10,9%)*.
Häufig: Hypercholesterinämie (Grad 3-4: 0,2%), Hypertriglyzeridämie (Grad 3-4: 0,8%).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusia, ischämische zerebrovaskuläre Störungen.7
Gelegentlich: Krampfanfall (Grad 3-4: 0,1%), Restless-Legs-Syndrom*.
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Herzkrankheit4 (Grad 3-4: 1,7%5).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertension (22,4%, Grad 3-4: 12,1%), Hitzewallung (17,7%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (16,3%, Grad 3-4: 0,7%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag1 (25,9%, Grad 3-4: 5,7%).
Häufig: Pruritus6 (Grad 3-4: 0,2%), Alopezie.
Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische epidermale Nekrolyse (TEN). (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*,**
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie6 (17,1%, Grad 3-4: 0,2%).
Häufig: Muskelkrampf.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue6 (26,2%, Grad 3-4: 1,1%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme6 (12,7%, Grad 3-4: 1,0%).
Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Sturz6 (13,1%, Grad 3-4: 1,5%), Frakturen2 (10,5%, Grad 3-4: 2,3%).
1 Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, pruritischer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag.
2 Einschliesslich Rippenfraktur, Lendenwirbelfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Spinalfraktur, Fussfraktur, Hüftfraktur, Humerusfraktur, Brustwirbelfraktur, Fraktur der oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Handfraktur, Schambeinfraktur, Hüftpfannenfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Gesichtsknochenfraktur, Fraktur der unteren Extremität, Osteoporose bedingte Fraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Wadenbeinfraktur, Steissbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Sternumfraktur, Ermüdungsbruch, traumatisch bedingte Fraktur, Halswirbelfraktur, Schenkelhalsfraktur, Schienbeinfraktur.
3 Einschliesslich Hypothyreose, Schilddrüsen stimulierendes Hormon im Blut erhöht, Thyroxin verringert, Autoimmunthyreoiditis, freies Thyroxin verringert, Triiodthyronin verringert.
4 Einschliesslich Angina pectoris, instabile Angina, Herzinfarkt, akuter Herzinfarkt, Herzkranzgefässverschluss, Herzkranzgefässstenose, akutes Koronarsyndrom, Arteriosklerose in einem Herzkranzgefäss, kardialer Belastungstest abnormal, erhöhte Troponin-Konzentration, myokardiale Ischämie.
5 Einschliesslich Grad 3-5.
6 Nach allgemeinen Terminologie-Kriterien für unerwünschte Wirkungen [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)] ist der höchste Schweregrad für diese Ereignisse Grad 3.
7 Einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskulärer Störung, ischämischem Schlaganfall, Arteriosklerose der Halsschlagader, Karotisstenose, Hemiparese, lakunärem Infarkt, lakunärem Schlagfall, thrombotischem Hirninfarkt, vaskulärer Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, zerebralem Infarkt und zerebraler Ischämie. Die zusätzliche Angabe der unerwünschten Wirkungen beruhte auf Daten der Abschlussanalyse für die SPARTAN-Studie mit einer mittleren Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo.
* Unerwünschte Wirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde.
** Unerwünschte Wirkung, die in den klinischen Studien nicht berichtet wurde.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hautausschlag
In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA am häufigsten als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Wirkungen mit Hautausschlag wurden bei 26% der mit ERLEADA und bei 8% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als > 30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) traten bei 6% der mit ERLEADA behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,5% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer auf.
Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
Hypothyreose
In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmer, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe «Interaktionen» - «Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme»).
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Zu den unerwünschten Wirkungen aus der Postmarketingphase gehören interstitielle Lungenerkrankung, verminderter Appetit, DRESS und SJS/TEN.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt.
Im Falle einer Überdosierung ERLEADA nicht weiter einnehmen und allgemeine unterstützende Massnahmen durchführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BB05
Wirkungsmechanismus
Apalutamid ist ein oraler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR bindet. In präklinischen Studien verhinderte Apalutamid die nukleäre Translokation des AR in den Zellkern, hemmte die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigte keine agonistische Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor. In Mausmodellen für Prostatakarzinom bewirkte die Verabreichung von Apalutamid eine Verringerung der Tumorzellproliferation und eine verstärkte Apoptose mit dem Ergebnis einer potenten Antitumoraktivität. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte ein Drittel der In-vitro-Aktivität von Apalutamid.
Pharmakodynamik
Reduzierung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)
Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit mHSPC (TITAN) senkte den PSA-Wert bei 68 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit 32 % der Patienten, die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit nmCRPC (SPARTAN) senkte den PSA-Wert bei 38 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit keinem der Patienten (0 %), die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
Das Expositions-Wirkungs-Verhältnis und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Apalutamid sind nicht vollständig charakterisiert worden.
Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QT-Intervall wurde in einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen, speziellen QT-Studie bei 45 Studienteilnehmern mit CRPC bewertet. Die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug 12,4 ms (2-seitiges, oberes 90%-KI: 16,0 ms). Eine Analyse des QT relativ zur Exposition legte nahe, dass Apalutamid und sein aktiver Metabolit eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF bewirken.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von ERLEADA wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase 3 Studien bei Studienteilnehmern mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN) untersucht. Alle Studienteilnehmer in diesen Studien erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie.
TITAN: Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
TITAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1052 Studienteilnehmer mit mHSPC randomisiert (1:1) wurden, um entweder einmal täglich ERLEADA oral in einer Dosis von 240 mg (N = 525) oder einmal täglich ein Placebo (N = 527) zu erhalten. Alle Studienteilnehmer in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie. Die Studienteilnehmer wurden nach dem Gleason-Score bei Diagnosestellung, vorgängiger Anwendung von Docetaxel und der Region der Welt stratifiziert. Die Teilnahme an der Studie war für Patienten mit High-Volume-mHSPC und solche mit Low-Volume-mHSPC (hohe bzw. niedrige Metastasen-Last) zulässig.
Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Eine Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Probanden hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebogruppe und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.
Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
Die ko-primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS).
In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
Zum Zeitpunkt der finalen Studienanalyse, nachdem 405 Todesfälle verzeichnet worden waren, erfolgte eine aktualisierte OS-Analyse. Zum klinischen Stichtag dieser aktualisierten Analyse (7. September 2020) waren im Apalutamid-Arm 170 Probanden (32%) und im Placebo-Arm 235 Probanden (45%) gestorben, wobei die mediane Nachbeobachtungsdauer im Hinblick auf das Überleben 44 Monate betrug. Das mediane Überleben betrug im Placebo-Arm 52 Monate und wurde im Apalutamid-Arm nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,53, 0,79; p-Wert < 0,0001).
Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
Das mediane rPFS im Apalutamid-Arm wurde nicht erreicht, und betrug 22 Monate im Placebo-Arm.
Mit Ausnahme des fehlenden OS-Vorteils, der bei Patienten mit vorheriger Docetaxel-Behandlung beobachtet wurde, war die Verbesserung von OS und PFS in allen vordefinierten Patientengruppen konsistent.
Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, 95%-KI = 0,274, 0,558).
SPARTAN: Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)
In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
Die in die Studienarme randomisierten Patienten erhielten die Behandlung bis zum Eintreten einer durch blinded central imaging review (BICR) festgestellten Krankheitsprogression, der Einleitung einer neuen Behandlung, dem Eintreten inakzeptabler Toxizität oder dem Austritt aus der Studie. Bei einer bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten < 2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
Metastasen-freies Überleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95% KI: 0,23, 0,35; p < 0,0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.
Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24, 0,36; p < 0,0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos), dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI: 0,64, 0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
Bei der Zwischenanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 20,3 Monaten war das Gesamtüberleben unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95%-KI: 0,472, 1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz. Bei der Abschlussanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Behandlung mit ERLEADA das Sterberisiko im Vergleich zur Placebogruppe um 22% signifikant verringerte (HR = 0,784; 95%-KI: 0,643, 0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane OS betrug im ERLEADA-Arm 73,9 Monate und im Placeboarm 59,9 Monate. Die vorgegebene Alpha-Grenze (p ≤0,046) für diese Abschlussanalyse wurde überschritten und statistische Signifikanz wurde erreicht.
Die Abschlussanalyse ergab, dass die Behandlung mit Erleada das Risiko der Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie im Vergleich zur Placebogruppe um 37% signifikant verringerte (HR = 0,629; 95%-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002), d.h. mit Erleada wurde gegenüber dem Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung erreicht. Die mediane Dauer bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
Wenn dies in Frage kam und keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorlagen, hatten die Teilnehmer in der Placebogruppe die Möglichkeit, zum Zeitpunkt der Entblindung auf ERLEADA umzusteigen. Nach dem Entblinden wurden 19% des randomisierten Placebokollektivs auf ERLEADA umgestellt. Von allen randomisierten Teilnehmern erhielt ein grösserer Anteil der Patienten im Placeboarm eine Anschlusstherapie (285/401, 71%) im Vergleich zu den Patienten im ERLEADA-Arm (386/806, 48%).

Pharmakokinetik

Nach wiederholter, einmal täglicher Dosierung erhöhte sich die Apalutamid-Exposition (Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve [Area under the Concentration curve, AUC]) im Dosisbereich von 30 bis 480 mg dosisproportional. Bei Verabreichung von 240 mg Apalutamid einmal täglich war der Steady-State nach 4 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulierungsverhältnis betrug ungefähr das 5-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC von Apalutamid betrugen im Steady-State 6 µg/ml (28%) bzw. 100 µg.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentrationen waren mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,63 gering. Bei wiederholter Dosierung wurde ein Anstieg der scheinbaren Clearance (CL/F) festgestellt, wahrscheinlich aufgrund einer Induktion des eigenen Metabolismus von Apalutamid.
Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, betrugen im Steady-State 5,9 µg/ml (18%) bzw. 124 µg.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist durch ein flaches Konzentrations-Zeit-Profil im Steady-State mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,27 gekennzeichnet. Das mittlere (VK%) Verhältnis der AUC-Werte des Metaboliten N-Desmethylapalutamid zur Ausgangssubstanz betrug nach wiederholter Dosisgabe ungefähr 1,3 (21%). Ausgehend von der systemischen Exposition, der relativen Potenz und den pharmakokinetischen Eigenschaften trug N-Desmethylapalutamid vermutlich zu der klinischen Aktivität von Apalutamid bei.
Absorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%, d.h. Apalutamid wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert.
Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt ungefähr 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist grösser als das Gesamtvolumen des Körperwassers, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin ohne Konzentrationsabhängigkeit.
Metabolismus
Nach oraler Einzelgabe von 240 mg 14C-markiertem Apalutamid war der Grossteil der 14C-Radioaktivität im Plasma auf Apalutamid, den aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid und einen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten zurückzuführen, die 45%, 44% bzw. 3% des 14C-AUC-Gesamtwerts ausmachten.
Apalutamid wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Es wird hauptsächlich von CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid umgesetzt. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden von einer Carboxylesterase weiter zu dem inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert. Der Beitrag von CYP2C8 und CYP3A4 zum Metabolismus von Apalutamid wird bei Einzeldosisgabe auf 58% bzw. 13% geschätzt, beläuft sich im Steady-State jedoch auf 40% bzw. 37%.
Elimination
Apalutamid wird primär im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in der Form von Metaboliten. Nach oraler Einzelgabe von radioaktiv markiertem Apalutamid wurden bis zu 70 Tage nach Dosisgabe 89% der Radioaktivität wiedergefunden, davon 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalutamid) und 24% in den Fäzes (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalutamid).
Die CL/F von Apalutamid beträgt nach Gabe einer Einzeldosierung 1,3 l/h und erhöht sich im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung auf 2,0 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State ungefähr 3 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer zweckbestimmten Phase-I-Studie bei Patienten mit hepatozellulärer Beeinträchtigung war die systemische Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid ähnlich bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) bei Aufnahme in die Studie (Baseline) wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung bei Beginn der Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
Ethnische Herkunft
Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.

Präklinische Daten

Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
Sicherheitspharmakologie
Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.
Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase- und Cholesterinspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs-/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.
Mutagenität
Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.
Kanzerogenität
Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
Reproduktionstoxizität
Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
Weitere Daten
Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67072 (Swissmedic).

Packungen

Die Blisterpackung der 60 mg Dosisstärke ist in einer Packungsgrösse zu 112 Filmtabletten (4x 28 Filmtabletten) erhältlich. [B]
Die Blisterpackung der 240 mg Dosisstärke enthält 28 Filmtabletten (2x 14 Filmtabletten). [B]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug (ZG).

Stand der Information

Januar 2025