Zusammensetzung

Wirkstoffe
Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilmaleat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: cellulosum microcristallinum (PH 101; PH 112), hydroxypropylcellulosum, ferrum oxydatum rubrum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, lactosum monohydricum (105,5 mg), silica colloidalis anhydrica, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, natrii metabisulfis (7,5 mg; E223).
Filmüberzug (Opadry® pink): alcohol polyvinylicus, titani dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum.
Enthält 1,28 mg Natrium pro Filmtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ist alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen für die Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris beträgt eine Filmtablette einmal täglich.
Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris abgesetzt wird, ist sowohl die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe «Pharmakokinetik») als auch die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin zu berücksichtigen. Aufgrund der interindividuellen Variabilität bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie wie auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.
Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
Wird Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, in Kombination mit Rifampicin angewendet, so wird die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris erhalten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Da nicht genügend ältere Patienten in klinischen Studien zu den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris untersucht wurden, konnte nicht bestimmt werden, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Angesichts der höheren Inzidenz von Leber- und Nierenfunktionsstörungen bei älteren Patienten sollte Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
Verspätete Dosisgabe
Es ist wichtig, dass Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris nach einem fixen Dosierungsschema eingenommen wird, damit keine Dosis vergessen wird. Die Patienten sind anzuweisen, die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris möglichst umgehend nachzuholen, falls sie diese vergessen haben sollten; es sei denn, die nächste Tagesdosis ist in weniger als 12 Stunden fällig. In diesem Fall sind die Patienten anzuweisen, die vergessene Dosis nicht nachzuholen, sondern ihre nächste Dosis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt einzunehmen.
Art der Anwendung
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Um die Verträglichkeit von Efavirenz in Bezug auf nervensystem-bedingte unerwünschte Wirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht eingesetzt werden (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) (siehe «Pharmakokinetik»).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da Efavirenz über seine Konkurrenz um CYP3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Elbasvir/Grazoprevir ist aufgrund der zu erwartenden signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir kontraindiziert. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von CYP3A4 oder P-gp durch Efavirenz und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt (siehe «Interaktionen»).
Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz dürfen während der Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris keine Phytopharmaka eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe «Interaktionen»).
Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden. Voriconazol und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Verabreichung an Patienten mit:
·plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.
·symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Vorgeschichte.
·schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
Patienten die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimitteln gehören:
·Antiarrhythmika der Klassen IA und III,
·Neuroleptika, Antidepressiva,
·bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika,
·bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),
·Cisaprid,
·Flecainid,
·bestimmte Antimalariamittel,
·Methadon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
·Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
·Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
·Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Didanosin wird nicht empfohlen, da die Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Tenofovirdisoproxil signifikant ansteigt (siehe «Interaktionen»).
·Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe «Interaktionen»).
·Weitere antiretrovirale Wirkstoffe: Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.
·Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Nierenfunktion
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe die Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) sowie Polyurie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat auch als Monopräparate zur Verfügung.
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
Lebererkrankung
Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung sollten in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris gegenüber dem potenziellen Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, sollten die Leberenzyme ebenfalls überwacht werden.
Leberreaktionen: Es liegen Post-Marketing-Berichte vor über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.
HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Verlängerung des QTc-Intervalls
Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes-Risiko sollten medikamentöse Alternativen zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovird Viatris erwogen werden.
Psychiatrische Symptome
Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nervensystem-bedingte Symptome
Bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz täglich erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen berichtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte nervensystem-bedingte Symptome innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.
Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.
Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris notwendig ist.
Konvulsionen
Bei Patienten unter Efavirenz wurden Konvulsionen beobachtet, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin gesenkt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese.
Hautreaktionen
Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurden leichte bis mittelschwere Exantheme beobachtet. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Desquamation oder Ulzeration wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%. Tritt ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, Desquamation, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber auf, ist die Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse (nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) abgesetzt haben, sind begrenzt. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.
Einfluss von Nahrung
Die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition (siehe «Pharmakokinetik») und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.
Patienten mit HIV-1-Mutationen
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris soll nicht bei HIV-1-infizierten Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
HIV-Übertragung
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jiroveci. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Wirkung auf die Knochen
Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV- oder HBV infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Natriummetabisulfit (E223), das in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.

Interaktionen

Da das Arzneimittel Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können auch die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann ein Induktor von CYP2C19 und CYP2C9 sein. Jedoch wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, und der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung mit Substraten für diese Enzyme ist unklar (siehe «Pharmakokinetik»).
Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z.B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z.B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder Phytopharmaka (z.B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu verminderten Efavirenz-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelten Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen für die gleichzeitige Anwendung
(siehe auch «Kontraindikationen»)
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da eine Hemmung des Metabolismus dieser Wirkstoffe zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.
Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
Glecaprevir/Pibrentasvir: Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ist kontraindiziert (siehe Tabelle 1). Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation für Maviret (Glecaprevir/Pibrentasvir).
Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Tabelle 1).
Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Johanniskraut bzw. Phytopharmaka, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.
QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe «Kontraindikationen»).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).
Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
Ist die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen als Proteaseinhibitoren sowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔»keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q8h» alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirl Viatris und anderen Arzneimitteln

1 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
2 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
Studien mit weiteren Arzneimitteln
Efavirenz
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Das Interaktionspotenzial von Efavirenz mit anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.
Emtricitabin
Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Tenofovirdisoproxil
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Nelfinavir oder Ribavirin führte ebenfalls zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirl Viatris und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.
Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris angewendet wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d.h. wenn keine anderen angemessenen Therapieoptionen verfügbar sind).
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris begonnen wird.
Schwangerschaft
Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschliesslich Meningomyelocele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige Fixkombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von Fixkombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit, in der sich das Neuralrohr schliesst), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Efavirenz erhalten.
Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIV-negativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1000 Lebendgeburten.
Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.
Stillzeit
Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge haben.
Aufgrund der Gefahr einer HIV-Übertragung und der Möglichkeit schwerer unerwünschter Wirkungen beim Säugling sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde jedoch über Schwindelgefühle berichtet. Efavirenz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome auf potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen für die Fixkombination Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris basiert auf:
·einer klinischen Studie zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil über 48 Wochen
·einer klinischen Studie in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig angewendet wurden
·klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, wurden die Patienten entweder auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (n = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehen und bei Patienten auftraten, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Studie AI266073 erhielten, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Alle unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen und in Studie AI266073 (über 48 Wochen) auftraten

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil
In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Klinische Wirksamkeit») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).
Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation dieser Studie in Zusammenhang stehen und bei Patienten nach 144 Wochen Behandlung auftraten, sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 3: Ausgewählte, im Rahmen der klinischen Studie GS-01-934 über 144 Wochen aufgetretene unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil) in Zusammenhang stehen

Leberenzyme: In der klinischen Studie GS-01-934 wurden Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST >5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs)) bei 3% und der Alanin-Aminotransferase (ALT >5- mal ULN) bei 2% der mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (n = 257) sowie jeweils bei 3% der mit Efavirenz und der Fixkombination Zidovudin/Lamivudin behandelten Patienten (n = 254) beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris
Die bedeutendsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil von Erkrankungen der Nieren und Harnwege wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.
Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, über die Post-Marketing-Berichte vorliegen, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.
Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung

* Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit beobachtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.
** Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische unerwünschte Wirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.
Nervensystem-bedingte Symptome unter Efavirenz: In kontrollierten, klinischen Studien traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Kontrollgruppe nervensystem-bedingte Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von nervensystem-bedingten Symptomen ab.
Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik»). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Analysen der Langzeitdaten aus einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 180 Wochen, 102 Wochen bzw. 76 Wochen für Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin, Efavirenz + Indinavir oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden) zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden nervensystem-bedingten Symptomen bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.
Patienten mit HIV/HBVoder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Sicherheitsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hautausschlag unter Efavirenz: Bei den Exanthemen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingen diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats ab. In klinischen Studien brachen 1,7% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund des Exanthems ab. Die Behandlung mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Exanthems die Therapie mit Efavirenz abgesetzt hatten, wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung mit Efavirenz wieder aufgenommen, ist der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.
Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind limitiert. 19 Patienten, die Nevirapin aufgrund eines Exanthems abgesetzt hatten, wurden mit Efavirenz behandelt. Bei neun dieser Patienten trat während der Therapie mit Efavirenz ein leichtes bis mittelschweres Exanthem auf, zwei brachen die Therapie wegen eines Exanthems ab.
Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
Laborwertabweichungen
Amylase unter Efavirenz: In klinischen Studien wurde bei 10% der mit Efavirenz und 6% der mit einer Kontrolltherapie behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg des Amylasespiegels im Serum auf >1,5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs) festgestellt. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.
Interaktion mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z.B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, berichteten über verstärkte nervensystem-bedingte Symptome. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.
Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.
Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR06
Wirkungsmechanismus
Efavirenz ist ein HIV-1 spezifischer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) und ein nicht-kompetitiver Inhibitor der Reversen Transkriptase von HIV-1 ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-Reversen Transkriptase oder den zellulären DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ. Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.
Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe «Interaktionen»).
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro: Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.
In Kombinationsstudien zur antiviralen Aktivität von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.
Resistenz: Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-Reversen Transkriptase, einschliesslich L100I, V108I, V179D und Y181C. In klinischen Studien mit Efavirenz war K103N die am häufigsten beobachtete Mutation an der Reversen Transkriptase in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Mutationen an den Reverse-Transkriptase-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die K103N-Mutation bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichkeitsverlust führt.
Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.
Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Trankriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT (Reverse Transkriptase) selektiert, was eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir zur Folge hatte.
Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.
Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Ergebnisse in Woche 144:
·Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.
·Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 5.
Tabelle 5: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe.
1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1).
2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1).
Weitere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln entnehmen Sie bitte den Fachinformationen zu den einzelnen Wirkstoffen.
Klinische Wirksamkeit
In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einer der Behandlungsgruppen der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine offene Verlängerungsphase der Studie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen vorläufige 24-Wochen-Daten von insgesamt 286 auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellten Patienten vor. 160 von ihnen hatten Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhalten, die anderen 126 Combivir plus Efavirenz. Bei der Mehrzahl der Patienten aus beiden Behandlungsgruppen blieb die Virussuppression nach der Umstellung auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten. Bei 91% der Patienten blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA nach 24 Wochen Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei <50 Kopien/ml; bei 97% blieb sie bei <400 Kopien/ml (Intent-To-Treat-Analyse; Fehlende Daten = Versagen).
Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (n = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97) bei. Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter ART Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten

Responder (TLOVR): Responder-Analyse nach dem Time to Loss Of Virologic Response-Algorithmus (TLOVR, Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit).
PVR (KM): Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt.
F: Fehlende Daten.
Patienten mit HIVund HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten wurde mit den Monopräparaten bestimmt. Die Bioäquivalenz von 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) bei einmaliger Verabreichung einer Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung der Monopräparate bei nüchternen gesunden Probanden wurde in der Studie GS-US-177-0105 untersucht (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Test: Eine Fixkombinationstablette, nüchtern eingenommen.
Referenz: Einzeldosis mit einer 600-mg-Efavirenz-Tablette, einer 200-mg-Emtricitabin-Kapsel und einer 300-mg-Tenofovirdisoproxil-Tablette, nüchtern eingenommen.
Die Angaben für Test und Referenz sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient).
GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall.
Absorption
Bei HIV-infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 μM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 μM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM•h (40%).
Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIV-infizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 μg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%).
Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Tenofovirdisoproxil an HIV-1-infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
Einfluss von Nahrung
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurde nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.
Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Distribution
Efavirenz wird stark (>99%) an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.
Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 μg/ml konzentrationsunabhängig. Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Gabe wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.
Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 μg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine). Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.
Metabolismus
Humanstudien und In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend durch das Cytochrom-P450-System zu hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird, mit anschliessender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind gegen HIV-1 praktisch inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass Efavirenz die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den erreichten klinischen Werten lagen.
Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isoenzyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter unerwünschter Wirkungen zunimmt.
Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe «Interaktionen», Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar. Efavirenz induziert ebenfalls P-Gp.
Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.
Elimination
Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34% der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1% der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris bei Säuglingen und Kindern durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Obwohl limitierte Daten darauf hinweisen, dass Frauen sowie asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheinen sie nicht eine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu haben.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.
Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 μg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 μg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 μg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 μg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
Cynomolgus-Affen erhielten ein Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das Zweifache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet.
Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.
Genotoxizität und Kanzerogenität
In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei Invitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.
Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen wurden nach Dosen, die zu ähnlichen Efavirenz-Plasmakonzentrationen wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Ratten induzierte Efavirenz fetale Resorptionen. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Flasche: Nach Anbruch 60 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

67093 (Swissmedic).

Packungen

Flasche: Filmtabletten, 30. [A]
Blisterpackung: Filmtabletten, 30. [A]

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

August 2024.
[Version 109 D]