Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
ZNS-dämpfende Substanzen
Bei gleichzeitiger Anwendung mit ZNS-dämpfenden Substanzen (z.B. Benzodiazepinen, Opioiden, Alkohol) kann sich die Sedierung verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato und ZNS-dämpfenden Substanzen ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Symptomen von Sedation erforderlich.
Psychostimulanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Psychostimulanzien (z.B. Amphetaminen, Methylphenidat, Modafinil, Armodafinil) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit Psychostimulanzien engmaschig überwachen.
Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) (z.B. Tranylcypromin, Selegilin, Phenelzin) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit MAO-Hemmern engmaschig überwachen.
Pharmakokinetische Interaktionen
Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung zu Noresketamin. Die für die N-Demethylierung von Esketamin wichtigsten Enzyme des Cytochrom-P450-(CYP)Systems sind CYP2B6 und CYP3A4 (siehe Pharmakokinetik).
In-Vitro Daten
Esketamin ist kein Substrat des Transporters P-Glykoprotein (P-gp; Multiresistenzprotein 1), des Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder der organischen Anionentransporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. Noresketamin ist kein Substrat für diese Transporter oder für den organischen Anionentransporter 1 (OAT1), OAT3, den organischen Kationentransporter 1 oder 2 (OCT1 bzw. OCT2). Esketamin und Noresketamin haben keine Hemmwirkung auf P-gp oder BCRP oder MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1) und MATE2-K oder OAT1 oder OAT3. Esketamin ist ein schwacher Inhibitor von OCT2; die klinische Relevanz dieser Hemmung ist nicht bekannt. Noresketamin hemmt OCT2 nicht. Esketamin und Noresketamin weisen ein geringes reversibles oder zeitabhängiges Inhibitionspotential gegenüber CYP-Enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) auf. Die CYP3A4-Hemmung durch Noresketamin war substratabhängig und wurde als klinisch nicht relevant bewertet. Esketamin und Noresketamin hemmen die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1 und 2B7 nicht.
In menschlichen Hepatozyten hatten Esketamin und seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten keinen induzierenden Einfluss auf CYP1A2. In-vitro wurden in menschlichen Hepatozyten gewisse induzierende Wirkungen von Esketamin auf CYP3A4 und CYP2B6 festgestellt, die nicht zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion führten (siehe Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel).
Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel
Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen verminderte die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem Substrat des hepatischen CYP3A4, um ungefähr 16%.
Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen hatte keinen Einfluss auf die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Bupropion (Einzeldosis 150 mg), einem Substrat des hepatischen CYP2B6.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Spravato
Inhibitoren hepatischer Enzyme
Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit Ticlopidin per os (250 mg zweimal täglich während 9 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP2B6-Aktivität, hatte keine Wirkung auf den maximalen Plasmaspiegel (Cmax) von Esketamin bei Verabreichung als Nasenspray. Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitkurve von Esketamin (AUC∞) war um ungefähr 29% erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Ticlopidin nicht beeinflusst.
Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Cmax von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.
Induktoren hepatischer Enzyme
Die Vorbehandlung mit oralem Rifampicin (600 mg täglich während 5 Tagen vor Verabreichung von Esketamin), einem potenten Induktor der Aktivität verschiedener hepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6, verringerte die durchschnittliche Cmax bzw. AUC∞ von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray um ungefähr 17% bzw. 28%.
Andere Nasenspray-Präparate
Die Verwendung von Spravato zusammen mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln wurde in den folgenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien beurteilt. Die Vorbehandlung von Probanden mit einer Anamnese von allergischer Rhinitis und vorheriger Graspollen-Exposition mit Oxymetazolin verabreicht als Nasenspray (2 Sprühstösse einer 0,05%igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.
Die Vorbehandlung gesunder Probanden mittels nasaler Verabreichung von Mometason-Furoat (200 mcg täglich während 2 Wochen, letzte Dosis von Mometason-Furoat 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.