Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.
Genotoxizität
Im Ames-Test war Esketamin mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Genotoxische Effekte von Esketamin beobachtete man in einem als Screening verwendeten In-vitro-Mikronukleus-Test bei vorhandener metabolischer Aktivierung. Intravenös verabreichtes Esketamin hatte jedoch im In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntest bei Ratten und in einem In-vivo-Comet-Test in Leberzellen der Ratte keine genotoxischen Eigenschaften. In simuliertem Magensaft gibt es keinen Hinweis auf die Bildung von N-Nitroso-Esketamin aus der oral resorbierten Fraktion einer nasal verabreichten Dosis von Esketamin.
Karzinogenität
In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.
Reproduktionstoxizität
In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.
Untersuchungen am Tier mit Ketamin ergaben Hinweise auf Neurotoxizität in der Entwicklungsphase. Ein Potenzial für neurotoxische Effekte von Esketamin auf den sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Ketamin verursachte nach intravenöser Verabreichung in hohen anästhetischen Dosierungen an weiblichen Ratten im zweiten Trimester der Tragzeit neuronale Zellanomalien in den Gehirnen ihrer Jungen, die bis zum frühen adulten Alter Verhaltensänderungen und Gedächtnisstörungen zeigten. Wurden weibliche Affen im dritten Trimester der Tragzeit mit intravenösem Ketamin in hohen anästhetischen Dosierungen behandelt, so beobachtete man neuronalen Zelltod in den Gehirnen ihrer Feten. Auch bei früher postnataler intraperitonealer oder subkutaner Behandlung der Jungen von Ratten und Mäusen, in einer Phase des schnellen Gehirnwachstums, beobachtete man einen Ketamin-induzierten neuronalen Zelltod. Diese Phase der Hirnentwicklung entspricht dem dritten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen.
In einer prä- und postnatalen entwicklungstoxikologischen Studie mit nasal verabreichtem Esketamin bis zu 9 mg täglich an Ratten zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen bei den Muttertieren oder den Jungen.
Fertilität
In einer Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung von Ratten verursachte nasal verabreichtes Esketamin in einer Dosierung von 0,9, 3 oder 9 mg/Tag maternale und paternale Toxizität bei 3 mg und 9 mg/Tag. Bei keiner Dosis wurden negative Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktionsfähigkeiten festgestellt.