Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Die Wirksamkeit von Spravato bei der Suizidprävention oder bei der Reduktion von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten wurde nicht nachgewiesen.
Die Anwendung von Spravato zur akuten Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression schliesst die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes nicht aus, falls dies klinisch angebracht ist, auch wenn Patienten nach einer initialen Dosis von Spravato eine Besserung erfahren.
Alle mit Antidepressiva behandelten Patienten, einschliesslich der mit Spravato behandelten Patienten, sind engmaschig hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung oder des Aufkommens von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten zu überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der medikamentösen Therapie und bei Änderungen der Dosierung. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbstschädigendes Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Die Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in frühen Stadien der Genesung ansteigen kann.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für Suizidgedanken oder -versuche erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
In den gepoolten pivotalen Studien mit erwachsenen Patienten mit einer schweren Major Depression (MDD [Major Depressive Disorder]), die aktive Suizidgedanken mit Suizidabsicht hatten, kam es während der doppelblinden Behandlungsphase bei 3,1% der Patienten in der Spravato plus Standardtherapie (SOC)-Gruppe und bei 1,3% der Patienten in der Placebo plus SOC-Gruppe zu einer absichtlichen Selbstverletzung (bestätigt, dass es sich nicht um einen Suizidversuch handelte). Während der Nachbeobachtungsphase, in der die Patienten nur SOC erhielten, wurden bei 3,7% bzw. 1,6% der Patienten, die zuvor mit Spravato bzw. Placebo behandelt wurden, Suizidversuche beobachtet.
Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit oralen Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert oder die aufkommende suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen zeigen, ist eine Änderung des Therapieschemas, einschliesslich des möglichen Absetzens von Spravato und/oder des begleitenden oralen Antidepressivums, in Erwägung zu ziehen.
Atemdepression
Es wurden keine Fälle von Atemdepression in klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray (Spravato) beobachtet; es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketamin oder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Spravato mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine Sedierung erhöhen (siehe Interaktionen). Während der Post-Marketing-Periode wurden seltene Fälle von Atemdepression beobachtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde in Kombination mit zentral dämpfenden Substanzen und/oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen berichtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab. Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwacht werden.
Wirkung auf den Blutdruck
Spravato kann einen vorübergehenden Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks verursachen, der ungefähr 40 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels am grössten ist und etwa 1-2 Stunden anhalten kann (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein substanzieller Anstieg des Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Spravato ist bei Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vor der Verschreibung von Spravato sollen Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen sorgfältig untersucht werden, um zu entscheiden, ob der potentielle Nutzen von Spravato die Risiken überwiegt.
Bei Patienten, deren Blutdruck vor der Verabreichung von Spravato als erhöht beurteilt wird (allgemeine Richtlinie: >140/90 mmHg bei Patienten <65 Jahre und >150/90 mmHg bei Patienten ≥65 Jahre) ist es angebracht, vor Beginn der Behandlung mit Spravato eine Änderung des Lebensstils und/oder eine medikamentöse Behandlung zur Blutdrucksenkung zu erwägen. Die Entscheidung, ob die Therapie mit Spravato hinausgezögert wird oder nicht, soll die Nutzen-Risiko-Relation des individuellen Patienten berücksichtigen.
Der Blutdruck ist nach Verabreichung von Spravato zu überwachen, bis er zu den Ausgangswerten vor Spravato-Gabe zurückgekehrt ist. Bleibt der Blutdruck erhöht, ist umgehend die Notwendigkeit einer Blutdruckbehandlung zu überprüfen und gegebenenfalls sofort in die Wege zu leiten.
In den klinischen Zulassungsstudien kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von >40 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von >25 mmHg im Vergleich zu 1% bis 3% unter Placebo.
Bei Patienten ≥65 Jahren zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von akutem Blutdruckanstieg (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Patienten ≥65 Jahre). Für Patienten mit Symptomen einer hypertensiven Krise ist sofort eine Notfallbehandlung in die Wege zu leiten.
Bei Patienten, die mit Psychostimulantien oder Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOIs) behandelt werden, ist eine engmaschige Blutdruckkontrolle erforderlich (siehe Interaktionen).
Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen
Die Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen darf nur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Beispiele für Erkrankungen, die berücksichtigt werden sollten, schliessen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
·signifikante respiratorische Insuffizienz, einschliesslich COPD;
·Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);
·Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer Instabilität führen;
·anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und frei von kardialen Symptomen sein;
·hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV).
Dissoziation
Die häufigsten psychologischen Wirkungen von Spravato waren dissoziative Veränderungen oder Veränderungen der Wahrnehmung (einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusionen), Derealisation und Depersonalisation (siehe Unerwünschte Wirkungen). In Anbetracht des Potenzials, dissoziative Wirkungen hervorzurufen, sind Patienten mit Psychose vor der Anwendung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung sollte nur eingeleitet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt.
Aufgrund der Risiken einer Dissoziation sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu überwachen und anschliessend ist zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.
Sedation
Aufgrund der Möglichkeit einer verzögerten oder länger anhaltenden Sedierung sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu beobachten und anschliessend zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit zentralnervös dämpfenden Wirkstoffen ist der Patient hinsichtlich einer Sedierung engmaschig zu überwachen (siehe Interaktionen).
Kognitive und motorische Störungen
Gemäss Beobachtungen in klinischen Studien kann Spravato Somnolenz, Sedierung, dissoziative Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwank- und Drehschwindel und Angst hervorrufen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Diese Effekte können die Aufmerksamkeit, das Urteilsvermögen, das Denken, die Reaktionsgeschwindigkeit und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Bei jeder Behandlungssitzung sollen die Patienten unter Aufsicht eines Arztes überwacht und beurteilt werden, wann der Patient als klinisch stabil gilt (siehe Dosierung/Anwendung - Nachbeobachtung nach der Anwendung).
Bei Langzeitgebrauch oder Missbrauch von Ketamin wurde eine langfristige Beeinträchtigung von kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnis berichtet. Diese Effekte nahmen im Lauf der Zeit nicht zu und waren nach Absetzen von Ketamin reversibel. In den klinischen Studien, einschliesslich einer klinischen Langzeitstudie mit Patienten, die im Median 45,8 Monate lang behandelt wurden (bis zu 79 Monate), wurde die Wirkung von Esketamin-Nasenspray auf die kognitiven Funktionen im zeitlichen Verlauf beurteilt; die kognitive Leistung zu Studienende blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil.
Patienten ≥65 Jahre
Erfahrungen zu Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei Patienten ≥65 Jahren sind begrenzt und die Anwendung von Spravato muss bei diesen Patienten, insbesondere bei Vorliegen kardiovaskulärer Komorbiditäten, mit Vorsicht erfolgen (siehe Klinische Studien, Unerwünschte Wirkungen).
In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen AD (n=72) mit intranasal appliziertem Placebo in Kombination mit einem oralen AD (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit
Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkungen von Spravato auf die Fahrtüchtigkeit zu beurteilen (siehe Pharmakodynamik - Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit). Die Patienten sind vor der Verabreichung von Spravato anzuweisen, bis zum nächsten Morgen nach einem erholsamen Schlaf keine potenziell gefährlichen Aktivitäten auszuführen, die vollständige Wachsamkeit und motorische Koordination erfordern, z.B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kognitive und motorische Störungen).
Wirkungen auf die Harnblase
Fälle von interstitieller Zystitis wurden bei Personen berichtet, die Ketamin als Freizeitdroge oder hochdosiert und langfristig zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendeten. In klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray wurden die Studienteilnehmer bezüglich Symptome wie Zystitis, Blasenschmerz und interstitieller Zystitis beurteilt. In keiner der Studien mit Behandlung bis zu 79 Monaten beobachtete man Fälle von interstitieller Zystitis im Zusammenhang mit Esketamin. In klinischen Studien mit Spravato traten bei mit Spravato behandelten Patienten Symptome in den unteren Harnwegen (Pollakisurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie und Zystitis) häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe.
Während der Behandlung mit Spravato sind Patienten hinsichtlich Harnwegssymptomen und Blasensymptomen zu überwachen und falls klinisch indiziert an einen Facharzt zu überweisen.
Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit
Missbrauch
Bei jedem Patienten ist vor der Verordnung von Spravato das Risiko eines Missbrauchs oder falschen Gebrauchs zu bestimmen, und jeder Patient, der Spravato erhält, muss während der Therapie hinsichtlich der Entwicklung dieser Verhaltensweisen oder Zustände, einschliesslich eines Substanzbeschaffungsverhaltens, beobachtet werden. Personen mit Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch oder Abhängigkeit in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für Missbrauch oder falschen Gebrauch von Spravato haben. Vor der Behandlung von Personen mit Substanzmittelmissbrauch oder -sucht in der Anamnese, einschliesslich Alkohol, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Es gibt Berichte, dass Ketamin, das racemische Gemisch von Arketamin und Esketamin, als Missbrauchsdroge verwendet wird. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial bei Konsumenten multipler Freizeitdrogen (n=41) bewirkten Einzeldosen von Esketamin-Nasenspray (84 mg und 112 mg) und intravenösem Ketamin (Infusion von 0,5 mg/kg in 40 Minuten) als positive Kontrolle eine signifikant höhere Punktezahl (Score) als Placebo in der subjektiven Beurteilung von «Ich mag diese Substanz» und anderen Gradmessern subjektiver Arzneimittel- oder Drogenwirkungen.
Abhängigkeit
Abhängigkeit und Toleranz wurden bei langfristigem Gebrauch von Ketamin berichtet. Personen mit Abhängigkeit von Ketamin berichteten Entzugssymptome wie starkes Verlangen nach der Substanz, Angst, Zittern, Schweissausbruch und Palpitationen. Bei der Behandlung mit Spravato ist auf Zeichen einer Abhängigkeit zu achten.
Schwere Leberfunktionsstörung
Wegen einer erwarteten erhöhten Exposition und fehlenden klinischen Erfahrungen wird Spravato bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse C (schwerer) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Da im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Ketamin über Hepatotoxizität berichtet wurde, kann die Möglichkeit dieses Effekts für die Langzeitanwendung von Spravato nicht ausgeschlossen werden.
Sonstige Risiko-Populationen
Bei Patienten mit den nachfolgend erwähnten Krankheitsbildern ist Spravato mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sind vor der Verschreibung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung soll nur begonnen werden, wenn der Nutzen grösser ist als das Risiko:
·Psychose (gegenwärtig oder in der Anamnese).
·Manie oder Bipolarstörung (gegenwärtig oder in der Anamnese).
·Ungenügend behandelte Hyperthyreose.
·Anamnese von Hirnläsion, hypertensiver Enzephalopathie, intrathekaler Therapie mit ventrikulärem Shunt oder sonstige mit erhöhtem intrakraniellem Druck einhergehende Befunde.
Patienten, die in klinischen Studien nicht untersucht wurden
Es liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Morbus Parkinson mit klinischen Zeichen kognitiver Einschränkungen, Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (<65 Jahre: SBD/DBD >140/90 mmHg; ≥65 Jahre: SBD/DBD ≥150/90 mmHg).
Schwangerschaft
Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Ketamin kann die Einnahme von Spravato während der Schwangerschaft den Fötus schädigen (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).