Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt werden unerwünschte Reaktionen besprochen. Unerwünschte Reaktionen sind unerwünschte Ereignisse, für die aufgrund einer umfassenden Beurteilung der verfügbaren Information zu unerwünschten Ereignissen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin angenommen wird. Ein Kausalzusammenhang mit Esketamin lässt sich in individuellen Fällen nicht zuverlässig feststellen. Da klinische Studien unter erheblich unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können ausserdem die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen nicht direkt verglichen werden mit den Häufigkeiten in klinischen Studien eines anderen Medikaments und geben möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeiten wieder.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien in TRD
Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD beurteilt (Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen ADs bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MDD mit akuten Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer MDD»)
Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-3-Studien und einer Phase-2-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
Häufige unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD (Inzidenz ≥10% und höher als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray) waren Dissoziation, Schwankschwindel, Übelkeit, Sedierung, Kopfschmerz, Dysgeusie, Hypästhesie, Drehschwindel, Angst, erhöhter Blutdruck und Erbrechen. Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen waren leicht oder mässig schwer, wurden am Tag der Verabreichung berichtet und bildeten sich gleichentags zurück.
Als Gründe für Behandlungsabbruch berichtete unerwünschte Wirkungen
In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren mit TRD (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD und oralem AD plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).
In den kombinierten Phase-3-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).a
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Dissoziation (41,7%)b , Angst (13,7%)b.
Häufig: Euphorische Stimmung, seelische Belastungb.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (17,8%)b, Schwankschwindel (37,9%)b, Sedierung (25,9%)b, Hypästhesie (16,3%)b, Kopfschmerzen (23,7%)b.
Häufig: Mentale Beeinträchtigungb, Tremorb, Lethargieb, Dysarthrieb.
Gelegentlich: Nystagmus.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr häufig: Drehschwindel (16,3%)b.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardieb.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Rachenreizungb, Beschwerden in der Naseb.
Selten: Atemdepression.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (10,7%).
Häufig: Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Vermehrter Speichelfluss.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhidroseb.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Pollakisurieb, Dysurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Sich anomal fühlen, sich betrunken fühlen, Asthenie.
Gelegentlich: Störung des Gangbildes.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck (13,1%)b.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie
a Es gab keine unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.
b Die folgenden Begriffe wurden kombiniert:
Dissoziation umfasst: Dissoziation; Depersonalisation-/Derealisation-Störung; Derealisation; dissoziative Störung; Flashback (Wiedererleben); Halluzination; auditive Halluzination; visuelle Halluzination; Illusion; somatische Halluzination; Halluzinationen, gemischte; Hyperakusis; Tinnitus; Diplopie; verschwommenes Sehen; Augenbeschwerden; Photophobie; beeinträchtigtes Sehen; Dysästhesie; orale Dysästhesie; Parästhesie; orale Parästhesie; pharyngeale Parästhesie; veränderte Zeitwahrnehmung; Tagträumen; wahnhafte Wahrnehmung; Hitzegefühl; Kältegefühl; Gefühl der geänderten Körpertemperatur.
Zu Angst gehören: Angst; Erwartungsangst; Angststörung; generalisierte Angststörung; Agitation; Furcht; Nervosität; innere Spannung; Panikattacke; Panikstörung; Panikreaktion; sich nervös fühlen; Reizbarkeit; psychogener Tremor; psychomotorische Hyperaktivität.
Seelische Belastung umfasst: seelische Belastung; Weinen, Dysphorie.
Zu Schwankschwindel gehören: Schwankschwindel, lageabhängiger Schwindel; Schwindel im Zusammenhang mit Verfahren; Schwindel bei Anstrengung.
Zu Sedierung gehören: Sedierung; Somnolenz; veränderte Bewusstseinslage; gedämpfte Bewusstseinslage; Hypersomnie; Stupor.
Zu Kopfschmerz gehören: Kopfschmerz; Stirnhöhlen-Kopfschmerz.
Zu Dysgeusie gehören: Dysgeusie; Hypogeusie.
Zu Hypästhesie gehören: Hypästhesie; orale Hypästhesie; Hypästhesie der Zähne; pharyngeale Hypästhesie; intranasale Hypästhesie.
Zu Lethargie gehören: Lethargie; Ermüdung; teilnahmslos; psychomotorische Retardierung.
Zu mentaler Beeinträchtigung gehören: mentale Beeinträchtigung; verwirrender Zustand; Störung in der Aufmerksamkeit.
Zu Dysarthrie gehören: Dysarthrie; Sprachstörung; langsames Sprechen.
Zu Tremor gehören: Tremor; Intentionstremor.
Zu Vertigo (Drehschwindel) gehören: Vertigo; Lagerungsschwindel.
Zu Tachykardie gehören: Sinustachykardie; Tachykardie; erhöhte Herzfrequenz; Extrasystolen.
Zu Beschwerden in der Nase gehören: Beschwerden in der Nase; Krustenbildung in der Nase; Trockenheit der Nase; Juckreiz in der Nase.
Zu Rachenreizung gehören: Rachenreizung; oropharyngealer Schmerz.
Zu Hyperhidrose gehören: Hyperhidrose; kalter Schweiss.
Zu Pollakisurie gehören: Pollakisurie; Miktionsstörung; dringende Miktion.
Zu erhöhter Blutdruck gehören: Erhöhter Blutdruck; systolischer Blutdruck erhöht; diastolischer Blutdruck erhöht; Hypertonie; hypertensive Herzkrankheit; hypertensive Krise.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Langzeitsicherheit
Die Langzeitsicherheit von Spravato plus oralem AD wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Verlängerungsstudie (TRD3008) an 1148 erwachsenen Patienten mit TRD untersucht, was 3777 Patientenjahren der Exposition entspricht. Die Patienten wurden im Median 45,8 Monate (bis zu 79 Monate) mit Spravato behandelt, wobei 63% der Patienten mindestens 3 und 28% der Patienten 5 Jahre lang behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von Esketamin stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das in den zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Dissoziation/veränderte Wahrnehmung
Dissoziation war eine der häufigsten psychologischen Auswirkungen von Esketamin einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusion, Derealisation und Depersonalisation. Diese unerwünschten Reaktionen wurden als vorübergehend und selbstlimitiert berichtet und traten am Tag der Verabreichung auf. Dissoziation wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und des CADSS-Fragebogens (Clinician-Administered Dissociative States Scale) bewertet. Ein CADSS-Gesamtscore von mehr als 4 weist auf dissoziative Symptome hin, und eine derartige Erhöhung auf einen Score von 4 oder mehr trat bei Patienten unter Behandlung mit Esketamin in den Kurzzeitstudien häufiger auf als in der Placebogruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 61% und 69% im Vergleich zu 8% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 75% im Vergleich zu 14% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationssymptome klangen innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung der Dosis ab. Die Inzidenz schwerwiegender Dissoziationen betrug weniger als 4%.
Sedierung/Somnolenz
Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich.
Beeinträchtigte Kognition
In den kurzdauernden Studien hatte die Behandlung mit Spravato plus orales AD bei erwachsenen Patienten mit TRD auf keinen der untersuchten Aspekte der Kognition einen Einfluss und war bei den älteren Patienten mit keinen systematischen Veränderungen der Kognition assoziiert. Im Einklang damit zeigte in den Langzeitstudien die Leistung in jedem der kognitiven Tests gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) eine geringfügige Verbesserung oder blieb in jeder Behandlungsphase stabil. Die langfristigen kognitiven Wirkungen von Spravato wurden nicht länger als ein Jahr untersucht.
Verlangsamung der Reaktionszeit
In der Untergruppe älterer Patienten (≥65 Jahre) in der langfristigen offenen Sicherheitsstudie beobachtete man eine Verlangsamung der Reaktionszeit beginnend in der Woche 20 und bis zum Ende der Studie, jedoch blieb die Leistung in anderen kognitiven Tests stabil.
Änderungen des Blutdrucks
Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung von TRD.
Tabelle 2: Blutdruckerhöhungen in doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Kurzzeitstudien mit Spravato + oralem AD im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + oralem AD bei der Behandlung von TRD

Bei dauerhaft erhöhtem Blutdruck sind umgehend medizinische Massnahmen in die Wege zu leiten. Patienten, bei denen Symptome einer hypertensiven Krise (z.B. Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit) oder hypertensiven Enzephalopathie (z.B. plötzliche starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen oder fokale neurologische Defizite) auftreten, sind unverzüglich zur Notfallversorgung zu überweisen.
Nasale Verträglichkeit und Geruchsinn
In den verschiedenen Studien ergab die Untersuchung der Nase bei der grossen Mehrzahl der mit Esketamin behandelten Patienten keine pathologischen Befunde. Bei den Patienten mit pathologischem Untersuchungsbefund der Nase (einschliesslich Nasensekretion, Krustenbildung oder Rötung der Nase) waren alle Ereignisse milder Natur mit Ausnahme einiger weniger Befunde mässigen Schweregrads. Die nach Verabreichung der Studienmedikation am häufigsten berichteten nasalen Symptome mässiger oder hoher Intensität (von mindestens 5% der Patienten mitgeteilt) waren in den Phase-3-Studien ein Postnasal-Drip-Syndrom (sinubronchiales Syndrom), Geschmackstörung und verstopfte Nase. Zu den weiteren nasalen Symptomen mässiger oder hoher Intensität gehörten Nasenlaufen, Husten, Trockenheit in der Nase und Niesen. Zusätzlich beurteilte man im Verlauf der Studie den Geruchsinn; während der doppelblinden Erhaltungsphase von TRD3003 zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten, die mit Spravato plus orales AD behandelt wurden und denjenigen mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray.
Körpergewicht
Spravato hatte weder bei kurzdauernder Verabreichung noch bei Langzeitgabe einen klinisch relevanten Einfluss auf das Körpergewicht.
Laborwerte
Für Spravato zeigte sich kein Zusammenhang mit klinisch relevanten Veränderungen der klinisch-chemischen Laborparameter im Serum, der Hämatologie oder Harnstatus.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.