Zusammensetzung

Wirkstoffe
Follitropinum delta aus gentechnisch veränderten humanen Zellen, Zelllinie PER.C6@.
Hilfsstoffe
Rekovelle 12 µg
Conserv.: Phenol 1.8 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 0.36 mg, Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.
Rekovelle 36 µg
Conserv.: Phenol 5.4 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 1.1 mg
Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.
Rekovelle 72 µg
Conserv.: Phenol 10.8 mg, Polysorbat 20, Antiox.: L-Methionin 2.2 mg,
Natriumsulfatdecahydrat, di-Natriumhydrogenphosphat-12-hydrat, Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kontrollierte Stimulation zur Induktion der Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie invitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) unterziehen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Behandlung mit Rekovelle sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen besitzt. Nach entsprechender Schulung durch den Arzt in der Anwendung des Pens kann die Injektion von Rekovelle auch durch die Patientin oder deren Partner vorgenommen werden. Die Eigeninjektion sollte jedoch nur von Patientinnen durchgeführt werden, die entsprechend motiviert und hinreichend geschult sind sowie jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen. Die erste Injektion sollte stets unter direkter medizinischer Überwachung durchgeführt werden.
Eine Behandlung mit Rekovelle soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur, wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
Die Dosierung von Rekovelle erfolgt individuell für jede Patientin. Üblicherweise wird die individuelle Tagesdosis während der gesamten Stimulationsperiode beibehalten. Bei Patientinnen mit Hinweisen auf ein übermässiges ovarielles Ansprechen kann die Rekovelle-Dosis ggf. ab Tag 6 der Behandlung reduziert werden. Hierfür liegen jedoch keine Daten aus klinischen Studien vor.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung im ersten Behandlungszyklus
Für den ersten Behandlungszyklus wird die individuelle Tagesdosis auf der Grundlage der Konzentration des Anti-Müller-Hormons (AMH) im Serum und des Körpergewichtes (KG) bestimmt.
Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“).
Die Dosierung sollte auf der Basis eines kürzlich (d.h. innerhalb der vergangenen 12 Monate) anhand des diagnostischen Tests Elecsys® AMH Plus Immunoassay (Roche-Diagnostics) oder ACCESS AMH Advanced (Beckman Coulter) bestimmten AMH-Spiegels erfolgen. Der AMH-Spiegel wird dabei in pmol/l angegeben und auf die nächste ganze Zahl gerundet. Das Körpergewicht ist für die Berechnung der Rekovelle-Dosis ohne Schuhe und Mantel unmittelbar vor der Stimulation zu bestimmen.
Wichtiger Hinweis: Da die Befunde verschiedener AMH-Assays nicht vergleichbar sind, gelten die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen ausschliesslich bei Bestimmung des AMH mittels des Elecsys® AMH Plus Immunoassay von Roche bzw. des ACCESS AMH Advanced von Beckman Coulter. Befunde anderer (insbesondere auf ELISA basierender) AMH-Assays können hingegen für die Festlegung der individuellen Dosis gemäss untenstehender Tabelle nicht verwendet werden.
Patientinnen mit einem AMH-Spiegel <15 pmol/l:
Die Standard-Tagesdosis ist unabhängig vom Körpergewicht und beträgt 12 μg.
Dosen >12µg wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus (d.h. bei unzureichendem Ansprechen im vorausgehenden Zyklus) untersucht. Bei Patientinnen mit sehr niedrigem AMH kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
Patientinnen mit einem AMH-Spiegel ≥15 pmol/l:
Die Tagesdosis nimmt mit steigendem AMH-Spiegel von 0,19 bis 0,10 μg/kg ab (siehe Tabelle). Entsprechend der Dosierungsskala auf dem Injektionspen muss die Dosis jeweils auf die nächsten 0,33 μg gerundet werden.
Die maximale Dosis liegt dabei bei 12 µg pro Tag, höhere Dosen wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus untersucht. Bei Patientinnen mit starker Adipositas, bei welchen die Berechnung der Dosis nach AMH und KG einen Wert ≥15µg ergeben würde, kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
Tabelle 1: Dosierung

Die Gabe von Rekovelle sollte am 2. oder 3. Zyklustag beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bis zum neunten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
Bei Patientinnen mit einer übermässigen ovariellen Reaktion (>35 Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm) sollte auf die Gabe von hCG verzichtet und der Zyklus abgebrochen werden.
Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen
Die Tageshöchstdosis in wiederholten Zyklen beträgt 24 Mikrogramm.
Im allgemeinen gelten folgende Empfehlungen:
Wenn die ovarielle Reaktion der Patientin im vorangegangenen Zyklus adäquat war: Es sollte die gleiche Tagesdosis von Rekovelle wie im vorausgehenden Behandlungszyklus angewendet werden.
Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus zu stark angesprochen hat: Die Tagesdosis Rekovelle sollte im nachfolgenden Zyklus je nach Ansprechen um 20-33 % reduziert werden. Bei Patientinnen, bei denen es in einem früheren Zyklus zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom gekommen ist oder bei welchen Hinweise auf ein erhöhtes OHSS-Risiko bestanden, soll im nachfolgenden Zyklus grundsätzlich eine um 33 % niedrigere Rekovelle-Dosis angewendet werden gegenüber jenem Zyklus, in dem ein OHSS auftrat oder ein erhöhtes OHSS-Risiko bestand.
Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus nicht ausreichend angesprochen hat: Je nach Ansprechen sollte die Tagesdosis von Rekovelle im nachfolgenden Zyklus um 25-50 % erhöht werden.
Im Falle einer erheblichen Gewichtsveränderung zwischen zwei Stimulationszyklen sollte auch diese bei der Frage einer eventuellen Dosisanpassung im neuen Zyklus berücksichtigt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 60-<90ml/min/1.73m2) ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Follitropin delta wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Kinder und Jugendliche
Follitropin delta wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Art der Anwendung
Das Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an der Bauchwand vorgesehen.

Kontraindikationen

-Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
-Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
-Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
primäre Ovarialinsuffizienz;
-Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
-Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
-Schwangerschaft und Stillzeit;
-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während einer Gonadotropin-Therapie müssen geeignete Überwachungseinrichtungen verfügbar sein. Die Anwendung von Rekovelle erfordert eine regelmässige sonographische Kontrolle der ovariellen Reaktion, ggf. in Kombination mit einer Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum.
Vor Beginn der Behandlung müssen die Ursachen der Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Insbesondere sollten Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus sowie endokrinologische Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie, Hypothyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz ausgeschlossen bzw. vor Beginn der Sterilitätsbehandlung behandelt werden.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
Bei Patientinnen, bei denen das Follikelwachstum stimuliert wird, kann es zu einer Vergrösserung der Ovarien kommen, und es besteht die Gefahr eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms. Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von Rekovelle sowie einer sorgfältigen Therapieüberwachung ist die Wahrscheinlichkeit für derartige Ereignisse vermutlich gering.
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei der kontrollierten Ovarstimulation zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses beinhaltet eine deutliche Vergrösserung der Ovarien, hohe Serumspiegel der Sexualhormone und eine erhöhte Gefässpermeabilität, die zu einer Flüssigkeitsverschiebung in Peritoneal-, Pleura- und (selten) Perikardhöhle führen kann.
Am häufigsten tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach Ende der Behandlung.
Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet, bildet sich normalerweise jedoch ohne Behandlung wieder zurück.
In jeder Einrichtung, in welcher ovarielle Stimulationsbehandlungen durchgeführt werden, sollte eine Standardbehandlung des OHSS implementiert sein und ggf. entsprechend durchgeführt werden.
Ein OHSS kann in drei Schweregraden auftreten:
Ein leichtes OHSS geht mit einer geringen bis mässigen Vergrösserung der Ovarien, Abdominalschmerzen, aufgetriebenem Abdomen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe einher. Leichte Fälle eines OHSS bilden sich meist spontan zurück. Die Patientin sollte sorgfältig überwacht werden, eine Therapie ist jedoch meist nicht erforderlich.
Bei einem moderat verlaufenden OHSS kann zusätzlich Aszites auftreten.
Bei einem schweren OHSS können zusätzlich folgende Symptome beobachtet werden: starke Vergrösserung der Ovarien, Ovarialzysten, Gewichtszunahme, Dyspnoe und Oligurie. Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hyperaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen, Hydrothorax und akuter Dyspnoe bis hin zum akuten Lungenversagen kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (wie Lungenembolie, ischämischen Apoplex oder Myokardinfarkt) erhöht. Weitere, sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
Ein schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein. Eine klinische Überwachung ist erforderlich, und ggf. sollten geeignete Massnahmen zur Erhaltung der Vitalfunktionen und zur Wiederherstellung des Elektrolyt-Gleichgewichtes eingeleitet werden.
Ein OHSS tritt meist erst dann auf, wenn humanes Choriongonadotropin (hCG) verabreicht wurde oder wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist. Daher sollte bei einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG gegeben werden. Der Patientin sollte ausserdem geraten werden, mindestens 4 Tage lang keinen Geschlechtsverkehr auszuüben oder eine Barrieremethode zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.
Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis mehreren Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 9 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermässigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 9 Tage nach der hCG-Verabreichung auf, hauptsächlich als Folge der hormonellen Veränderungen während einer Schwangerschaft. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
Um das Risiko eines OHSS zu verringern, sollte vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung die Follikelentwicklung sonographisch überwacht werden. Eine Bestimmung der Estradiolspiegel im Serum kann ebenfalls angezeigt sein.
Bei einer ART besteht ein erhöhtes Risiko für ein OHSS ab einem Serumöstradiolspiegel ≥3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) sowie bei Vorliegen von 20 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von ≥12 mm.
Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung über das Risiko eines OHSS und die entsprechenden Symptome informiert werden.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, welche sich einer ART unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht, wobei es sich in der Mehrzahl der Fälle um Zwillinge handelt. Das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft ist hauptsächlich abhängig von der Anzahl der übertragenen Embryonen und ihrer Qualität sowie dem Alter der Patientin. Allerdings kann in seltenen Fällen auch bei einem einzelnen Embryotransfer eine Zwillingsschwangerschaft eintreten. Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung über das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft aufgeklärt werden.
Ektopische Schwangerschaft
Bei Frauen mit Tubenerkrankungen in der Anamnese besteht sowohl nach spontaner Konzeption als auch nach einer Fertilitätsbehandlung ein erhöhtes Risiko für ektopische Schwangerschaften. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz einer ektopischen Schwangerschaft nach ART höher ist (2-5%) als in der Allgemeinbevölkerung (1-1.5%). Insbesondere bei Patientinnen mit Auffälligkeiten der Tuben ist es daher wichtig, das Vorliegen einer intrauterinen Schwangerschaft frühzeitig sonographisch zu bestätigen.
Aborte
Die Inzidenz von Aborten ist bei Schwangerschaften im Rahmen assistierter Reproduktionsprogramme höher als bei der natürlichen Konzeption.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Anomalien kann nach einer ART gegenüber der spontanen Konzeption leicht erhöht sein. Man nimmt an, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermieneigenschaften) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
Ovarialtorsion
Es gibt Berichte über eine Ovarialtorsion nach Behandlung mit Gonadotropinen. Sie steht möglicherweise im Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren wie OHSS, Schwangerschaft, vorhergehenden abdominellen Operationen, Ovarialtorsion in der Anamnese, früheren oder aktuellen Ovarialzysten oder polyzystischen Ovarien. Eine Schädigung des Ovars aufgrund einer verminderten Durchblutung kann durch eine frühzeitige Diagnosestellung und sofortige Detorsion begrenzt werden.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse wie positiver Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m2), Thrombophilie oder Rauchen kann eine Gonadotropin-Behandlung das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen ist der Nutzen der Gonadotropin-Gabe gegen die Risiken abzuwägen. Es ist zu bedenken, dass auch die Schwangerschaft selbst mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
Neoplasien
Es liegen Berichte über benigne und maligne Neoplasien der Ovarien und anderer Reproduktionsorgane bei Frauen vor, welche sich zur Behandlung einer Infertilität mehreren Stimulationszyklen unterzogen hatten. Es ist bisher nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
Andere Erkrankungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Follitropin delta wurden bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom sowie bei anovulatorischen Störungen nicht untersucht.

Interaktionen

Mit Follitropin delta wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Pharmakokinetische Interaktionen von Gonadotropinen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.
Für andere Gonadotropin-Präparate wurde beobachtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Gonadotropin-Dosis erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen. Follitropin delta wurde bisher nur im Zusammenhang mit einem Antagonisten-Protokoll untersucht, sodass nicht bekannt ist, ob dies auch auf Rekovelle zutrifft.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Rekovelle ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Aufgrund fehlender klinischer Daten kann bei ungewollter Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung des rekombinanten FSH nicht ausgeschlossen werden. Spezifische teratogene Effekte wurden bisher jedoch nicht berichtet.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob r-FSH in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Die Milchproduktion kann beeinflusst werden. Rekovelle ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Rekovelle auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rekovelle wurde in klinischen Studien über insgesamt gut 1000 Behandlungszyklen untersucht. Die häufigsten in den Phase III-Studien berichteten unerwünschten Ereignisse waren dabei Kopfschmerzen (11 %), Unterleibsbeschwerden (2,9%) und ovarielles Hyperstimulationssyndrom (2,3 %).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Obstipation.
Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, andere abdominelle Beschwerden.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Unterleibsschmerzen und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS, Schmerzen der Adnexe, vaginale Blutungen.
Gelegentlich: Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen in den Brüsten, Ovarialzysten.
Selten: Adnextorsion (insbesondere als Komplikation eines OHSS).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: leichte Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schmerzen, Schwellung, Juckreiz), Müdigkeit.
Gelegentlich: mässige bis starke Reaktionen an der Injektionsstelle.
Unter anderen rekombinanten FSH-Präparaten wurde darüber hinaus über venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (teilweise auch unabhängig von einem OHSS) sowie über generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock oder Angioödem) berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03GA10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropine
Wirkungsmechanismus
Rekovelle ist ein rekombinantes humanes FSH (Follitropin delta), das mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in einer humanen Zelllinie (Zelllinie PER.C6@) produziert wird, und unterscheidet sich in einigen Charakteristika von Gonadotropinen, welche in CHO-Zelllinien produziert werden. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Teileinheiten von Follitropin delta sind jedoch identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen.
Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.
Mit zunehmender Gonadotropin-Dosis und höherer AMH-Konzentration im Serum steigt die Anzahl der gewonnenen Oozyten. Umgekehrt können bei höherem Körpergewicht weniger Oozyten gewonnen werden (klinisch nur relevant für Rekovelle-Dosen <12 μg). Daher basiert die Dosierung von Rekovelle bei Dosen unter 12 μg auf dem AMH-Spiegel im Serum und dem Körpergewicht.
Follitropin delta unterscheidet sich in seinen pharmakodynamischen Eigenschaften von Follitropin alfa. Es wird ausserdem in Mikrogramm und nicht in Internationalen Einheiten dosiert. Daher sind die empfohlenen Rekovelle-Dosen in Mikrogramm nicht auf andere rekombinante FSH-Präparate übertragbar.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucherverblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter „Dosierung/Anwendung“ beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
Im Komparator-Arm erhielten die Patientinnen während der ersten 5 Tage einheitlich (d.h. unabhängig von AMH-Wert und KG) eine Dosis von 11 μg (150 IE) Follitropin alfa. Ab Tag 6 war eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Follikelentwicklung möglich.
Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der “ongoing pregnancies“ und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle noninferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30.7%, unter Follitropin alfa bei 31.6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35.2% versus 35.8%.
Die Befunde für die Sekundärendpunkte (z.B. Zahl der gewonnenen Oozyten, benötigte FSH-Gesamtdosis, etc.) waren hierzu konsistent. Der Anteil an Patientinnen, bei welchen eine mittlere Anzahl an Oozyten (d.h. 8-14) gewonnen werden konnte, war unter Rekovelle höher als unter dem Komparator (41.7% vs. 37.4%, p=0.04).
Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“ (Abschnitt „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“) angegeben. Darüber hinaus liegen Interimsdaten für die Schwangerschaftsraten nach Transfer kryokonservierter Embryonen vor. Auch hier waren die Befunde unter Rekovelle jeweils jenen unter Follitropin alfa vergleichbar.
Sicherheit
Ein OHSS wurde unter der individuellen Dosierung von Rekovelle tendenziell seltener beobachtet als unter dem Komparator (im ersten Stimulationszyklus 3.5% vs. 4.8%).
Immunogenität
Eine mögliche Antikörperbildung wurde in den Studien ESTHER-1 und ESTHER-2 über bis zu drei Behandlungszyklen untersucht. Die Inzidenz positiver Befunde war dabei sehr niedrig und unterschied sich nicht in relevanter Weise von den Baseline-Befunden. Neutralisierende Antikörper wurden nicht beobachtet. Bei Patientinnen mit positivem Antikörpernachweis ging ein erneuter Behandlungszyklus weder mit einem Anstieg des Antikörper-Titers noch mit einem reduzierten Ansprechen der Ovarien oder spezifischen unerwünschten Wirkungen einher.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei täglicher subkutaner Applikation von Follitropin delta wurden maximale Serumspiegel nach ca. 10 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 64 %. Innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches stieg die Exposition gegenüber Follitropin delta proportional zur Dosis an.
Das Steady State wurde bei täglicher subkutaner Anwendung innerhalb von 6 bis 7 Tagen erreicht. Dabei waren Serumspiegel im Steady State um den Faktor 3 höher als nach der ersten Gabe.
Es fand sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Follitropin delta-Spiegel im Serum und dem Körpergewicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 9l.
Metabolismus
Rekombinantes FSH wird auf dieselbe Weise metabolisiert wie endogenes FSH. Spezifische Studien zur Metabolisierung von Folitropin delta wurden jedoch nicht durchgeführt.
Elimination
Nach intravenöser Gabe betrug die Clearance von Follitropin delta 0,3 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis 40 Stunden, nach mehreren subkutanen Gaben 28 Stunden. Follitropin delta wird vermutlich ähnlich eliminiert wie endogenes FSH. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil von Follitropin delta wurde auf 9 % geschätzt.

Präklinische Daten

Präklinische Daten haben auf der Basis von konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität von wiederholten Gaben und der lokalen Verträglichkeit kein spezielles Risiko für den Menschen ergeben. Rekovelle wirkte sich bei weiblichen Ratten negativ auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung aus, in Dosen ≥0.261 μg/kg/Tag. Die Effekte sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Follitropin zurückzuführen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekovelle Pen kann ausserhalb des Kühlschranks für maximal 3 Monate nicht über 25°C in der Originalpackung gelagert werden und muss danach entsorgt werden, auch wenn der Fertigpen in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach der ersten Injektion kann das Präparat während maximal 28 Tagen nicht über 25°C gelagert werden, auch wenn der Fertigpen in den Kühlschrank zurückgelegt wird. Die restliche nicht verbrauchte Injektionslösung muss spätestens 28 Tage nach Anbruch verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren. Lichtgeschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Lösung soll nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.

Zulassungsnummer

67104 (Swissmedic)

Packungen

Rekovelle Pen 12 µg 1 Fertigpen und 3 Injektionsnadeln (A)
Rekovelle Pen 36 µg 1 Fertigpen und 6 Injektionsnadeln (A)
Rekovelle Pen 72 µg 1 Fertigpen und 9 Injektionsnadeln (A)

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar

Stand der Information

September 2021