Pharmakokinetik

Insgesamt wurden 129 pharmakokinetische (PK) Einzeldosis-Profile von Esperoct bei 86 Patienten (einschliesslich 24 pädiatrische Patienten (0 – <12 Jahre)) evaluiert.
Alle pharmakokinetischen Studien mit Esperoct wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII < 1 %) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von 50 IE/kg. Blutproben wurden vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten bis 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Pharmakokinetik von Esperoct wurde mit nicht modifizierten Faktor-VIII Produkten verglichen, welche sowohl aus rekombinanten wie auch plasmagewonnenen Produkten bestanden. Die Halbwertszeit von Esperoct war im Vergleich zu nicht modifizierten Faktor-VIII-Präparaten 1,6-mal länger.
Die Plasmaproben wurden auf die Faktor-VIII-Aktivität unter Verwendung des chromogenen und des Einstufen-Gerinnungstests untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter, die sich aus den beiden Tests ergeben haben, waren vergleichbar.
Absorption/Distribution/Metabolismus/Elimination
Insgesamt wurden 108 pharmakokinetische Profile von 50 IE/kg Esperoct Einzeldosen bei 69 Patienten beurteilt. Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter bei jungen Kindern (0 – <6 Jahre) und älteren Kindern (6 – <12 Jahre) sowie bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre) und Erwachsenen (≥18 Jahre) sind ähnlich.
Wie erwartet war bei Kindern im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen die incremental Recovery niedriger während die an das Körpergewicht adjustierte Clearance höher war. Allgemein gab es einen Trend, dass die incremental Recovery mit dem Alter anstieg, während die Clearance (ml/h/kg) sank. Dies wurde zuvor bei anderen Faktor-VIII-Präparaten beschrieben und entspricht einem höheren Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen (Tabelle 5).
Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter, die nach 28 Wochen der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bestimmt wurden, waren konsistent mit den initialen pharmakokinetischen Parametern.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Einzeldosis-Parameter von Esperoct 50 IE/kg bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter, bestimmt mittels des chromogenen Tests (geometrisches Mittel [CV%])

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivitäts-Zeit-Kurve (Profil); t1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer, Mean Residence Time; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen; IR = inkrementelle Wiederfindung, Incremental Recovery.
a Inkrementelle Wiederfindung und Faktor VIII wurden bei Patienten mit 12 Jahren oder älter 30 Minuten nach der Verabreichung und bei Kindern unter 12 Jahren 60 Minuten nach der Verabreichung (erste Probe) bestimmt.
b Auf 67 Profilen basierende Berechnung.
Der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während prophylaktischer Behandlung mit Esperoct, das alle 4 Tage mit 50 IE/kg verabreicht wird, beträgt 3,0 IE/dL (95 % CI: 2.6; 3.4) bei Patienten ab 12 Jahren.
Für Patienten unter 12 Jahren, die zweimal wöchentlich 60 IE/kg (50-75 IE/kg) erhielten, betrug der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während der prophylaktischen Behandlung 1,5 IE/dL (95 % CI: 1.2; 1.9).
Vorausgesagte Dauer der Faktor-VIII-Aktivität über 5 %
Steady-State-Faktor-VIII-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Modells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert.
Pharmakokinetische Voraussagen zeigten, dass Patienten, die alle 3 – 4 Tage behandelt wurden, meistens (72 – 95 % der Zeit) eine Faktor-VIII-Aktivität über 5 % (d.h. im Bereich leichter Hämophilie) aufwiesen. Patienten, die alle 7 Tage mit 75 IE/kg behandelt werden, sollten gemäss Voraussagen in 57 % der Zeit über 5 % aufweisen.