Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BB04
Wirkungsmechanismus
XTANDI ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. XTANDI inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit XTANDI vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Klinische Wirksamkeit
In fünf randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakarzinom (ARCHES), Patienten mit biochemischem Rezidiv (BCR), die ein hohes Risiko der Metastasierung haben (EMBARK), und kastrationsresistentem nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie kastrationsresistentem metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL) Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (ARCHES, PROSPER, PREVAIL, EMBARK) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten wurden mit einem LHRH-Analogon behandelt oder waren orchiektomiert, sofern nicht anders angegeben.
Insgesamt wurden 6535 Patienten in diesen fünf klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL und ARCHES, entweder für eine orale Behandlung mit XTANDI in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). In der EMBARK-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um eine Behandlung mit 160 mg XTANDI einmal täglich plus ADT (N = 355), 160 mg XTANDI einmal täglich als open-label Monotherapie (N = 355), oder Placebo einmal täglich plus ADT (N = 358) zu erhalten (ADT definiert als LHRH-Agonist). Es war nicht erforderlich, dass die Patienten Prednison einnehmen.
Patienten mit nicht-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom mit Hochrisiko-BCR
In die EMBARK-Studie wurden 1068 Patienten mit einem Hochrisiko-BCR aufgenommen. Alle Patienten erhielten zuvor mit kurativer Absicht eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) oder beidem. Patienten waren keine Kandidaten für eine Salvage-Radiotherapie zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die Nicht-Metastasierung des Karzinoms und das Hochrisiko-BCR (definiert durch eine PSA-Verdopplungszeit von ≤9 Monaten) mussten bei allen Patienten durch einen verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) bestätigt worden sein. Patienten, die sich zuvor als primäre Behandlung für das Prostatakarzinom einer radikalen Prostatektomie (mit oder ohne Strahlentherapie) unterzogen hatten, mussten ausserdem PSA-Werte ≥1 ng/ml aufweisen. Patienten, die im Vorfeld nur eine Strahlentherapie erhalten hatten, mussten PSA-Werte ≥2 ng/ml über dem Nadir haben.
Die Patienten wurden entsprechend dem PSA-Wert beim Screening (≤10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), der PSA-Verdoppelungszeit (≤3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤9 Monate) und dem vorherigen Erhalt einer Hormontherapie (ja vs. nein) stratifiziert. Bei Patienten, deren PSA-Werte in Woche 36 nicht nachweisbar waren (< 0,2 ng/ml), wurde die Behandlung in Woche 37 ausgesetzt und dann wieder eingeleitet, wenn die PSA-Werte bei Patienten mit vorheriger Prostatektomie auf ≥2,0 ng/ml bzw. bei Patienten ohne vorherige Prostatektomie auf ≥5,0 ng/ml anstiegen. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥0,2 ng/ml) wurde die Behandlung ohne Unterbrechung so lange fortgesetzt, bis die Kriterien für einen dauerhaften Behandlungsabbruch erfüllt waren. Die Behandlung wurde permanent abgesetzt, wenn radiographische Progression bestätigt wurde durch eine zentrale Auswertung, nach erfolgter lokaler Bewertung.
Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den drei Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug sowohl in der Behandlungsgruppe mit Enzalutamid plus ADT als auch in der Behandlungsgruppe mit einer Enzalutamid-Monotherapie 69 Jahre. Das mediane Alter bei Randomisierung lag in der Behandlungsgruppe Placebo plus ADT bei 70 Jahren. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (Kaukasier; 83,2 %); 7,3 % waren Asiaten und 4,4 % waren Schwarze. Die mediane PSA-Doubling-Time (PSADT) betrug 4,9 Monate. Vor der Aufnahme in die Studie erhielten 74 % der Patienten eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie, 75 % der Patienten eine Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) und 49 % der Patienten beide Therapieformen. Zweiunddreissig Prozent (32 %) der Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥8. Der ECOG-PS-Score betrug bei Eintritt in die Studie bei 92,2 % der Patienten 0 und bei 7,6 % der Patienten 1.
Der primäre Endpunkt der Studie war das metastasenfreie Überleben (MFS) bei randomisiert Enzalutamid plus ADT zugewiesen Patienten im Vergleich zu randomisiert Placebo plus ADT zugewiesenen Patienten. Das MSF war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiografischen Progression oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) im Verlauf der Studie.
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.
Für Enzalutamid plus ADT konnte im Vergleich zu Placebo plus ADT eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für die Entwicklung eines MFS-Ereignisses um 58 % (HR = 0,42 [95%-KI: 0,30; 0,61], p < 0,0001) gezeigt werden. Die mediane Zeit bis zu einem MFS-Ereignis wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
Zum Zeitpunkt der MFS-Analyse war eine vordefinierte Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben geplant. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lagen die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht vollständig vor und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied bei mit Enzalutamid plus ADT behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo plus ADT (HR = 0,59 [95%-KI: 0,38; 0,91]). Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)
In die ARCHES-Studie wurden 1150 Patienten mit mHSPC aufgenommen. Die demografischen Daten und die Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (80,5%), 13,5% waren Asiaten und 1,4% waren Schwarze. Der Score des Leistungsstatus (PS-Score) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei Studieneintritt für 78% der Patienten 0 und für 22% der Patienten 1.
Bis zu 3 Monate Androgendeprivationstherapie (ADT) mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten oder Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogene waren vor Tag 1 erlaubt, ohne dass radiologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder steigende PSA-Werte vor Tag 1 vorlagen. Bis zu 6 Monate waren erlaubt, wenn die Patienten mit Docetaxel behandelt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war während der Studie nicht erlaubt. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen, einer aktiven leptomeningealen Erkrankung, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einem Zustand, der zu Krampfanfällen beitragen könnte, waren ausgeschlossen. Antiresorptive Therapie war nur zur Behandlung der Osteoporose zulässig.
Das mittels einer unabhängigen zentralen Auswertung, unter Anwendung der durch die Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) definierten Kriterien, festgestellte radiografische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS) war der primäre Endpunkt. Dieser war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis des radiografischen Fortschreitens der Erkrankung oder bis zum Tod (infolge jeglicher Ursache ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 24 Wochen nach dem Absetzen des Prüfpräparats), je nachdem, was zuerst eintrat. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die in der Studie untersucht wurden, waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA), die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie und das Gesamtüberleben.
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-KI: 0,30; 0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95%-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95%-KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95%-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95%-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95%-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95%-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95%-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95%-KI: 0,27; 0,48).
Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95%-KI: 16,6; nicht erreicht).
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer PSA-Progression um 81% und eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer Initiierung einer neuen antineoplastischen Therapie um 72%.
Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde nachdem 356 Todesfälle beobachtet worden waren, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34% in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66 (95%-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate. Im XTANDI-Arm waren 26,8% der Patienten verstorben (154/574) und im Placebo-Arm 35,1% (202/576).
Patienten mit nicht-metastasierendem CRPC
Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.
Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mit bestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d.h. Chemotherapie, Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).
Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 19% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. XTANDI zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, HR = 0,29 (95%-KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95%-KI: 33,1; nicht erreicht) für XTANDI gegenüber 14,7 Monate (95%-KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95%-KI: 33,1; nicht erreicht) bei XTANDI gegenüber 3,9 Monate (95%-KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.
Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, mit einem medianen Follow-up von etwa 48 Monaten ergab sich bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikante Verringerung des Sterberisikos um 26,6% [(HR): 0,734 (95%-KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] im Vergleich zu Patienten die Placebo erhielten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im XTANDI-Arm waren 30,9% der Patienten verstorben (288/933) und im Placebo-Arm 38,0% (178/468).
Supportive Daten:
MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA-Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gegenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.
Patienten mit metastasierendem CRPC
AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95%-KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95%-KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95%-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26% im Enzalutamid-Arm und 21% im Placebo-Arm.
In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: rPFS 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95%-KI: 0,35; 0,47) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95%-KI: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) in der PREVAIL Studie.
Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate, HR = 0,69 (95%-KI: 0,57; 0,84), p < 0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95%-KI: 0,61; 0,84), p < 0,0001 gegenüber Placebo.
Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95%-KI: 0,542; 0,720), p < 0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter XTANDI nicht erreicht.
Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,15; 0,20), p <0.0001.