Interaktionen

Wirkung von XTANDI auf andere Arzneimittel
Enzyminduktion
XTANDI ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von XTANDI (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.
In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte XTANDI (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0,882 [90%-KI: 0,767; 1,02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0,963 [90%-KI: 0,834; 1,11]) vermindert wurde.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
·Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
·Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
·Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
·antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
·Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
·Cumarine (z.B. Warfarin)
·gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)
In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit XTANDI fortbestehen.
CYP1A2- und CYP2C8-Substrate
XTANDI (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
P-gp-Substrate
In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
BCRP Substrate
Im Steady State rief Enzalutamid bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Probesubstrats Rosuvastatin vor sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition mit Rosuvastatin hervor. Die AUC von Rosuvastatin nahm um 14% ab, während die Cmax sich um 6% erhöhte. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn ein BCRP-Substrat gleichzeitig mit XTANDI verabreicht wird.
MRP2 Substrate
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte XTANDI die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von MRP2 sind. Die Wirkungen von XTANDI auf MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
Wirkung anderer Arzneimittel auf XTANDI
CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn XTANDI zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
CYP2C8 Inhibitoren
CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit XTANDI vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
CYP3A4 Inhibitoren
CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1,41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1,21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.