Pharmakokinetik

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
Absorption
Die Absorption von Enzalutamid wird auf mindestens 84,2% geschätzt.
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ausmass der Absorption.
Distribution
Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.
Untersuchungen an Nagetieren weisen darauf hin, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Blut-Hirn-Schranke passieren können.
Metabolismus
Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: Ndesmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.
Elimination
Die mittlere apparente Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid werden 84,6% der Radioaktivität bis zu 77 Tage nach der Gabe nachgewiesen 71,0% werden im Urin (hauptsächlich in Form des inaktiven Metaboliten, mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6% werden im Stuhl nachgewiesen (0,39% der Dosis als unverändertes Enzalutamid).
In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.
Linearität/Nicht Linearität
Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg werden keine wesentlichen Abweichungen von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Steady-State-Werte für Cmin von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten bei individuellen Patienten blieben während mehr als einem Jahr der chronischen Therapie konstant, was auf eine lineare Pharmakokinetik nach Erreichen des Steady State hinweist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10,4 Tage verglichen mit 4,7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. XTANDI wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
Ältere Patienten
Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Ethnische Abstammung
Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (> 75%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.