Präklinische Daten

Mutagenität
Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest.
Karzinogenität
In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Reproduktionstoxizität
Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.
In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von XTANDI entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von XTANDI konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
Tierstudien haben gezeigt, dass XTANDI das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes 14C-Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0,27. Eine Abnahme um das 0,08-fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.
Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem 14C-Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3,54-fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Blut-Hirn-Schranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.