Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms.
Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mässige und starke Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können jedoch mit Ivabradin interagieren und können dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.
Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken.
Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kontraindizierte Kombinationen
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
Nicht empfohlene Kombinationen
Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das zweifache erhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.
Besondere Vorsichtsmassnahmen erfordernde Kombinationen
·Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2.5 mg zweimal täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
·CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum (Johanniskraut)) können die Exposition und Wirksamkeit von Ivabradin herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkt nachweislich eine Verringerung der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut muss deshalb während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.
Sonstige Kombinationen
Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin sowie auf die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.
In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel mit Ivabradin kombiniert, ohne dass hierbei Probleme in der Anwendung aufgetreten wären: ACE-Hemmer, Angiotensin II Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Aspirin und sonstige Plättchen-Aggregationshemmer.
Pharmakokinetische Interaktionen
Zu vermeidende Kombinationen
QT-verlängernde Arzneimittel:
·Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
·Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).
Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.