Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H02CA02
Wirkungsmechanismus
Osilodrostat ist ein Hemmer der 11beta-Hydroxylase (CYP11B1), welche den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese in der Nebennierenrinde katalysiert. Es hemmt dadurch die Cortisolsynthese.
Pharmakodynamik
In einer V79-4-Lungenzelllinie des chinesischen Hamsters, die menschliches CYP11B1, Adrenodoxin und Adrenodoxin-Reduktase überexprimiert, hemmte Osilodrostat die Aktivität des menschlichen CYP11B1 dosisabhängig mit IC50-Werten von 2,5 ± 0,1 microM (n=4).
Die Hemmung der Cortisol-Biosynthese in der Nebennierenrinde geht mit einem Anstieg von Hormonvorstufen wie dem 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron einher. Bei Morbus Cushing wird zudem ein Anstieg der ACTH-Freisetzung beobachtet, der zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen von Sexualsteroiden führen kann.
Sicherheitspharmakologie
Eine QT-Studie an 86 männlichen und weiblichen gesunden Probanden ergab eine maximale Verlängerung des mittleren Placebo-korrigierten QTcF-Intervalls um 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) bei einer Dosis von 10 mg sowie um 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aus den Daten einer populationskinetischen Analyse wurde die QTcF-Verlängerung unter der höchsten empfohlenen Dosis von 30 mg auf durchschnittlich 5.3 ms (90% CI: 4.1; 6.4) geschätzt.
Klinische Wirksamkeit
Pivotale Studie bei Morbus Cushing
Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat wurden in einer prospektiven, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 137 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht. Die Studie begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, die die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an. Patienten, die für die Randomisierung nicht in Frage kamen, konnten unverblindet weiter mit Osilodrostat behandelt werden. Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%). Das mediane mUFC bei Baseline betrug 476,4 nmol/24h (entsprechend 3,5 x ULN).
Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC ≤ ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese.
Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus, und während der doppelblinden Phase durfte die Dosis nicht über die in Woche 26 benötigte Dosis hinaus gesteigert worden sein. Patienten, welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
Haupt-Sekundärendpunkt war die Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
Ergebnisse
Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86%, unter Placebo bei 29% (OR 13.7; 95%-CI 3.7-53.4).
Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 53% (95% CI 44%; 61%).
Die Wirkung von Osilodrostat auf das mUFC trat rasch ein; die mittlere Zeitdauer bis zum ersten Unterschreiten des ULN betrug 41 Tage. Die während der 12-wöchigen Dosistitration erreichte Suppression des mUFC konnte über den gesamten 48-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrechterhalten werden.
Blutdruck, Körpergewicht und metabolische Parameter (z. B. Nüchternglukose) zeigten unter der Behandlung mit Osilodrostat ebenfalls eine Verbesserung, welche in der Regel während der gesamten Beobachtungsdauer aufrechterhalten werden konnte.
Auch die typischen körperlichen Merkmale des Morbus Cushing sowie eine eventuelle Depression besserten sich unter der Behandlung mit Osilodrostat. Die Befunde im Cushing-QoL-Test zeigten ebenfalls eine Verbesserung, welche über die gesamte Beobachtungsdauer anhielt.
Patienten, welche weiterhin von der Behandlung mit Osilodrostat profitierten, konnten an einer (noch nicht abgeschlossenen) Verlängerungsstudie teilnehmen, in der weitere Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten erhoben werden.
In der pivotalen Studie lag die durchschnittliche Dosis bei 5-6 mg BID.
Studie bei einem Cushing-Syndrom anderer Ursache
Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 wurde bei 6/9 Patienten ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte Dosis bei 2.6 mg pro Tag.