Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Osilodrostat
Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25% zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigte eine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital) während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
Das Potenzial für klinische Interaktionen mit Komedikationen, die Transporter oder einzelne CYP- oder UGT-Enzyme hemmen, ist wahrscheinlich gering. Dies wurde aber nicht in klinischen Interaktionsstudien untersucht.
Wirkung von Osilodrostat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Studien
In vitro zeigte Osilodrostat eine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und eine mögliche, offensichtlich zeitabhängige Hemmung von CYP2C19.
Basierend auf in-vitro-Daten besteht ein Potenzial für Osilodrostat, die Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren, jedoch wird, basierend auf den systemischen Konzentrationen von Osilodrostat beim Menschen, keine klinische Induktion dieser CYP-Enzyme erwartet. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Enzyme beeinflussen kann.
Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
Klinische Daten
In einer Studie an gesunden Probanden (n=20), denen eine Einzeldosis Osilodrostat (50 mg) und ein Arzneimittelcocktail verabreicht wurden, erwies sich Osilodrostat als schwacher Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4/5, schwacher bis moderater Inhibitor von CYP2C19 und moderater Inhibitor von CYP1A2. Osilodrostat sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit CYP1A2- und CYP2C19-Substraten mit geringer therapeutischer Breite wie Theophyllin, Tizanidin und S-Mephenytoin verabreicht wird.
In einer Studie an Probandinnen (n=24) wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet, wenn ein orales Kontrazeptivum (mit 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Osilodrostat (30 mg zweimal täglich über 12 Tage) verabreicht wurde.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Osilodrostat mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einem erhöhten Risiko für QT-Veränderungen führen. Insbesondere sollte Osilodrostat nicht zusammen mit Clarithromycin angewendet werden, da dieser Wirkstoff ein relevantes Risiko für eine QT-Verlängerung aufweist und ausserdem den Metabolismus von Osilodrostat hemmen kann.