Pharmakokinetik

Absorption
Osilodrostat wird schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1 Stunde beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt, es wird aber davon ausgegangen, dass die orale Resorption beim Menschen hoch ist. Es wurde keine klinisch relevante Akkumulation oder Autoinduktion beobachtet.
Verabreichung einer oralen 30-mg-Einzeldosis Isturisa Filmtabletten mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der AUC um 11% bzw. der Cmax um 21%. Die mediane Tmax verlängerte sich von 1 auf 2,5 Stunden. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
Distribution
Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen von Osilodrostat beträgt ca. 100 l. Die Proteinbindung ist gering (36,4%). Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Osilodrostat beträgt 0,85.
Metabolismus
Mehrere CYP-Enzyme und UDP-Glucuronosyltransferasen tragen zum Osilodrostat-Stoffwechsel bei, wobei keines dieser Enzyme alleine mehr als 25% zur Gesamt-Clearance beiträgt. Die wichtigsten an der Metabolisierung von Osilodrostat beteiligten CYP-Enzyme sind CYP3A4, 2B6 und 2D6. Der Gesamtbeitrag von CYP lag bei 26%, der Gesamtbeitrag von UGT bei 19%, und die nicht CYP- und nicht UGT-vermittelte Metabolisierung trug zu ~50% zur Gesamt-Clearance bei. Es wird nicht erwartet, dass die Metaboliten zur pharmakologischen Wirkung von Osilodrostat beitragen.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Osilodrostat beträgt etwa 4 Stunden.
In einer ADME-Studie wurde der Grossteil der Radioaktivitätsdosis (Mittelwert: 90,6% der verabreichten Dosis) im Urin und nur 1,58% der Dosis im Stuhl ausgeschieden. Der Grossteil der Radioaktivität im Urin (80%) wurde in Form von 13 Metaboliten ausgeschieden. Die drei Hauptmetaboliten im Urin waren M16.5, M22 (ein M34.5-Glucuronid) und M24.9 mit 17%, 13% bzw. 11% der Dosis. Die Bildung des Hauptmetaboliten im Urin, M16.5 (direktes N-Glucuronid), wurde durch UGT1A4, 2B7 und 2B10 katalysiert. Weniger als 1% der Dosis wurde als M34.5 (dioxygeniertes Osilodrostat) über den Urin ausgeschieden, während 13% der Dosis als M22 identifiziert wurden. Die Bildung von M34.5 erfolgte nicht CYP-vermittelt. Der geringe Prozentsatz der im Urin als unverändertes Osilodrostat ausgeschiedenen Dosis (5,2%) deutet darauf hin, dass der Stoffwechsel der wichtigste Clearance-Pfad beim Menschen ist.
Linearität / Nicht Linearität
Die Exposition (AUCinf und Cmax) nimmt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 2-30 mg leicht überproportional zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Osilodrostat-Exposition.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Osilodrostat wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die AUCinf für Osilodrostat war bei Probanden mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion auf das 1,44-Fache bzw. das 2,66-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Osilodrostat bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion war mit jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Die Osilodrostat-Exposition war bei Probanden mit normaler und stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vergleichbar. Daher wurde keine Studie an Patienten mit leichter oder moderater Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Ethnizität
Die relative Bioverfügbarkeit war bei asiatischen Patienten ~20% höher, gleichzeitig war im Vergleich zu anderen Ethnien auch die Cmax erhöht und die Tmax verlängert.