Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie an Ratten zeigten bei bis zu 5 mg/kg (das 10-Fache der maximalen freien Cmax des Menschen bei 30 mg zweimal täglich) keine relevanten Auswirkungen auf das zentrale Nerven- und das Atemsystem.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen), Mäusen (bis zu 13 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) waren die Leber, die weiblichen Fortpflanzungsorgane und die Nebenniere primäre Zielorgane der Osilodrostattoxizität.
Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-Fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
Mutagenität
Basierend auf der Gesamtheit der Daten aus den Genotoxizitätstests in vitro und in vivo ist Osilodrostat nicht als genotoxisch einzustufen.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulärem Adenom/Karzinom trat bei Ratten und Mäusen in niedrigeren Dosen bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (≥10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten gegenüber 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und ≥3 mg/kg/Tag nur bei männlichen Mäusen). Neoplastische Veränderungen der Schilddrüse (follikuläres Adenom und Karzinom) wurden bei männlichen Ratten beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten und männlichen oder weiblichen Mäusen. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich nagetierspezifisch und werden als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
Fertilität
Bei Tieren zeigte eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten Östrogenzyklusanomalien, eine Verlängerung der Zeit bis zur Paarung, verminderte Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes, eine verminderte Trächtigkeitsrate und eine verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei den wenigen Weibchen, die sich bei 50 mg/kg/Tag erfolgreich paarten. Der NOAEL für die Fortpflanzungsleistung bei Weibchen wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (AUC) das 8-Fache der maximalen humantherapeutischen Exposition betrug. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten wurde bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (dem 73-Fachen der maximalen humantherapeutischen Exposition basierend auf AUC) nicht beeinträchtigt.
Toxizität in juvenilen Tieren
Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, welche eine 4-wöchige Dosierungsphase (von Tag 28 bis 55 nach der Geburt) sowie eine anschliessende 6-wöchige Erholungszeit umfasste, zeigte reversible Verringerungen der Körpergewichtszunahme bei den männlichen Tieren und Erhöhungen der Körpergewichtszunahme bei den Weibchen. Reversible klinische Pathologiebefunde sowie Organgewichtsveränderungen und mikroskopische Veränderungen in der Leber, Nebenniere und den Geschlechtsorganen wurden bei 50 mg/kg/Tag beobachtet (also in ähnlichen Zielorganen wie in erwachsenen Ratten). Verzögerte sexuelle Reifung wurde ebenfalls bei beiden Geschlechtern bei 50 mg/kg/Tag festgestellt (beim Männchen möglicherweise auch erniedrigte Testosteronspiegel), allerdings ohne Auswirkungen auf die Fortpflanzung. Es gab keine Auswirkungen auf das Wachstum der Röhrenknochen oder das Verhalten. Der NOAEL lag bei 5 mg/kg/Tag.