Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypocortisolismus
Die Hemmung der Cortisol-Synthese durch Osilodrostat kann zu einem Hypocortisolismus bis hin zur manifesten Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz führen. Der Cortisolspiegel muss daher in regelmässigen Abständen überwacht werden, insbesondere bei vorübergehend erhöhtem Cortisolbedarf wie z. B. bei physischem oder psychischem Stress.
Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie.
Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hyperglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden. Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
In der pivotalen Studie wurde ein Hypocortisolismus bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, dies insbesondere während der initialen Dosistitration sowie in Belastungssituationen. Im Allgemeinen waren die Veränderungen nach Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie reversibel und erforderten kein dauerhaftes Absetzen von Osilodrostat.
Der Patient muss auf die möglichen Symptome eines Hypocortisolismus hingewiesen und aufgefordert werden, bei deren Auftreten einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren. Er sollte ausserdem darauf hingewiesen werden, dass in Situationen mit erhöhtem Cortisolbedarf, d.h. bei körperlicher oder psychischer Belastung, das Risiko für einen Hypocortisolismus erhöht ist.
QTc-Verlängerung
Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmien einher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere der CYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe «Pharmakokinetik»). Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Isturisa, innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn und danach wie klinisch indiziert muss ein EKG durchgeführt werden. Bei Patienten mit Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren sowie bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Falls die QTc-Dauer vor oder während der Behandlung einen Wert von 480 ms überschreitet, wird vor Einleitung bzw. Fortsetzung der Behandlung mit Osilodrostat eine kardiologische Untersuchung empfohlen.
ACTH-produzierende Tumoren
In den klinischen Studien kam es bei einem Teil der Patienten zu einer Grössenzunahme vorbestehender Hypophysentumore. Bei anderen Patienten nahm die Grösse ihres Hypophysentumors eher ab. Über sämtliche behandelten Patienten mit Morbus Cushing blieb das Tumorvolumen im Durchschnitt während der Behandlung mit Osilodrostat unverändert.
In der supportiven Studie bei Patienten mit Cushing-Syndrom anderer Ursache wurde in einem Fall eine Grössenzunahme eines ektopen ACTH-produzierenden Tumors beobachtet.
Es kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass es unter der Behandlung mit Osilodrostat zu einer Grössenzunahme solcher endokrinen Tumoren kommen könnte. Bei Vorliegen nachweisbarer Adenome sollte deren Grösse daher in regelmässigen Intervallen mittels MRT überwacht werden.
Patientinnen im gebärfähigen Alter
Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Einfluss auf den Testosteronspiegel
Die Hemmung von CYP11B1 durch Osilodrostat geht mit einer Akkumulation von Vorläufern der Nebennierensteroide und einem Anstieg des Testosteronspiegels einher. In einer klinischen Studie stieg der mittlere Testosteronspiegel bei weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Osilodrostat bis über die Obergrenze des Normbereichs hinaus an. Dieser Anstieg war reversibel, wenn die Behandlung unterbrochen wurde. Bei einem Teil der Patientinnen ging der Testosteronanstieg mit leichten bis moderaten Fällen von Hirsutismus oder Akne einher.
Einfluss auf die Östrogenspiegel
Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches verblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumkarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
Populationen, die in klinischen Studien nicht untersucht wurden:
§nicht ausreichend eingestellte arterielle Hypertonie
§unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
§Hypo- oder Hyperthyreose
§schwere kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese
§moderate oder schwere Niereninsuffizienz
Anwendung anderer Arzneimittel zur Therapie des Cushing-Syndroms
Eine Kombination von Osilodrostat mit anderen in der Therapie des endogenen Hypercortisolismus eingesetzten Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Von einer Kombination mit Pasireotid oder Ketoconazol wird aufgrund des erhöhten Risikos für eine QT-Verlängerung (siehe oben) abgeraten. Bei einer Therapieumstellung von Pasireotid oder Ketoconazol auf Osilodrostat sollte eine Auswaschphase eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).