Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 853 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 8,6 Monate.
Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 762 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.
Die integrierte Population zur Untersuchung der Sicherheit umfasst 91 pädiatrische Patienten. Von diesen waren 21 Patienten 28 Tage bis < 2 Jahre alt, 55 Patienten waren ≥2 bis < 12 Jahre alt und 15 Patienten waren ≥12 bis <18 Jahre alt. Die mediane Dauer der Rozlytrek-Exposition betrug 11,1 Monate.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,5 %), Obstipation (42,3 %), Diarrhoe (37,9 %), Schwindel (36,5 %), Dysgeusie (35,8 %), Ödem (34,3 %), Gewichtszunahme (34,1 %), Anämie (33,4 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (31,5 %), Übelkeit (30,0 %), Schmerzen (25,6 %), Erbrechen (25,1 %), Dysästhesie (24,9 %), Dyspnoe (23,8 %), Pyrexie (23,8 %), Kognitionsstörungen (23,3 %), Husten (21,1 %), AST erhöht (21,1 %), Arthralgie (21,0 %), ALT erhöht (20,2 %), Myalgie (19,7 %), Hyperurikämie (16,4 %), periphere sensorische Neuropathie (16,2 %), Kopfschmerzen (16,1 %), Hypotonie (15,9 %), Neutropenie (15,8 %), Harnwegsinfektion (15,7 %), Ataxie (15,1 %), Lungeninfektion (14,4 %), Hautausschlag (13,4 %), verminderter Appetit (13,0 %), Schlafstörungen (12,8 %), Verschwommensehen (11,7 %), Bauchschmerzen (11,6 %), Frakturen (11,3 %), Dysphagie (10,7 %), Muskelschwäche (10,4 %) und Harnverhalt (10,4 %).
In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 853). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektion (15,7 %; Grad ≥3: 2,7 %), Lungeninfektion1 (14,4 %; Grad ≥3: 6,1 %*).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (33,4 %; Grad ≥3: 9,7 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (15,8 %; Grad ≥3: 6,1 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (34,1 %; Grad ≥3: 10,6 %), Hyperurikämie (16,4 %; Grad ≥3: 2,3 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %).
Häufig: Dehydrierung.
Gelegentlich: Tumorlysesyndrom*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel3 (36,5 %; Grad ≥3: 1,9 %), Dysgeusie (35,8 %; Grad ≥3: 0,2 %), Dysästhesie4 (24,9 %; Grad ≥3: 0,4 %), Kognitionsstörungen5 (23,3%; Grad ≥3: 3,6 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (16,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Kopfschmerzen (16,1 %; Grad ≥3: 0,6 %); Ataxie7 (15,1 %; Grad ≥3: 1,5 %), Schlafstörungen8 (12,8 %; Grad ≥3: 0,4 %).
Häufig: Synkope, Stimmungsschwankungen9.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,7 %; Grad ≥3: 0,2 %).
Häufig: Photophobie (4,5 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (1,8 %; Grad ≥3: 0,2 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Stauungsinsuffizienz*11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
Gelegentlich: Myokarditis.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie12 (15,9 %; Grad ≥3: 2,3 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (23,8 %; Grad ≥3: 4,9 %*), Husten (21,1 %; Grad ≥3: 0,4 %).
Häufig: Pleuraerguss.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (42,3 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (37,9 %; Grad ≥3: 2,2 %), Übelkeit (30,0 %; Grad ≥3: 0,6 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (11,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: AST erhöht (21,1 %; Grad ≥3: 2,9 %), ALT erhöht (20,2 %; Grad ≥3: 3,2 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,4 %; Grad ≥3: 1,2 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (21,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Myalgie (19,7 %; Grad ≥3: 0,8 %), Frakturen14 (11,3 %; Grad ≥3: 3,4 %), Muskelschwäche (10,4 %; Grad ≥3: 1,3 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (31,5 %; Grad ≥3: 1,2 %), Harnverhalt15 (10,4 %; Grad ≥3: 0,6 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,5 %; Grad ≥3: 5,0 %), Ödem17 (34,3 %; Grad ≥3: 1,8 %), Schmerzen18 (25,6 %; Grad ≥3: 1,5 %), Pyrexie (23,8 %; Grad ≥3: 0,9 %).
ALT: Alaninaminotransferase
AST: Aspartataminotransferase
* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 4 Fälle von Pneumonie, 3 Fälle von Dyspnoe, 1 Fall von Herzversagen und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)
1 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Pneumonie, Infektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege
2 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl
3 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Schwindel, Drehschwindel, orthostatischer Schwindel
4 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Parästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Dysästhesie
5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Gedächtnisstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, Desorientiertheit, Gehirnnebel («Brain Fog»), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, «visuelle Halluzination», «Halluzination, akustisch», geistige Beeinträchtigungen und psychische Störung
6 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
7 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Störungen des Gangbildes
8 Schlafstörungen (Hypersomnie, Insomnie, gestörter Schlaf, Somnolenz)
9 Affektive Störungen (Angst, Affektlabilität, Affektstörung, Agitiertheit, depressive Stimmung, euphorische Stimmung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression, persistierende depressive Störung, psychomotorische Verlangsamung)
10 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Diplopie, Verschwommensehen, Sehstörung
11 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: akute rechtsventrikuläre Insuffizienz, Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, chronische rechtsventrikuläre Insuffizienz, verringerte Ejektionsfraktion, pulmonales Ödem
12 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hypotonie, orthostatische Hypotonie
13 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag
14 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Avulsionsfraktur, Bursitis, Knorpelverletzung, Fraktur des Schlüsselbeins, Kompressionsfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fraktur des Fusses, Fraktur, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Iliumfraktur, Kieferfraktur, Gelenksverletzung, Gliedmassenfraktur, Fraktur einer unteren Extremität, Fraktur eines Lendenwirbels, Osteoporosefraktur, pathologische Fraktur, Beckenfraktur, Rippenfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Wirbelfraktur, Spondylolisthesis, Fraktur des Brustbeins, Belastungssfraktur, Ruptur der Synovialis, Fraktur eines Brustwirbels, Tibiafraktur, Ulnafraktur, Handgelenksfraktur
15 Harnverhalt (Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung, Miktionsstörung, imperativer Harndrang)
16 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Fatigue, Asthenie
17 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Gesichtsödem, Wassereinlagerung, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung
18 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat der Brust, Schmerzen im Bewegungsapparat, Schmerzen in einer Extremität
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kognitionsstörungen
In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,4 %), Verwirrtheitszustand (6,2 %), Gedächtnisstörung (4,9 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,1 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (0,9 %), Halluzinationen (0,8 %), Delirium (0,8 %), Orientierungslosigkeit (0,5 %), Gehirnnebel («Brain Fog») (0,4 %), Aufmerksamskeitdefizit-Hyperaktivitätsstörung (0,2 %), visuelle Halluzination (0,2 %), akustische Halluzination (0,1%), geistige Beeinträchtigungen (0,1%) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 3,6 % der Patienten berichtet. Bei erwachsenen Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden waren, traten diese Ereignisse häufiger auf (30,0 %) als bei Patienten ohne Hirnmetastasen (22,6 %). In der pädiatrischen Population wurde bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung Grad 1 und bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung Grad 2 berichtet.
Hepatotoxizität
Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw. 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
Frakturen
Bei 9,1 % (69/762) der erwachsenen Patienten und bei 29,7 % (27/91) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen erwachsenen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft), wobei einige Frakturen im Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma auftraten.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 8,1 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,34 Monate). Bei 26,1 % (18/69) der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen. Zwei erwachsene Patienten setzten Rozlytrek aufgrund von Frakturen ab. Bei 2 erwachsenen Patienten wurde die Dosis von Rozlytrek aufgrund von Frakturen reduziert.
Es wurden insgesamt 52 Frakturereignisse bei 27 pädiatrischen Patienten berichtet, wobei bei 14 Patienten mehr als ein Frakturereignis auftrat. Bei pädiatrischen Patienten traten Frakturen überwiegend bei Patienten im Alter unter 12 Jahren auf. Bei 85,2 % (23/27) der pädiatrischen Patienten heilten die Frakturen aus. Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,3 Monate (Bereich: 2,0 Monate bis 28,7 Monate). Bei 18,5 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen. Bei sechs pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen beendet. Die Rozlytrek-Dosis wurde bei einem pädiatrischen Patienten reduziert. Bei 12 Patienten traten Frakturen von Grad 2 und bei 10 Patienten Frakturen von Grad 3 auf, welche in 7 Fällen schwerwiegend waren. Ataxie
Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,1 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 65,48 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Bei 55,8 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (24,2 % bzw. 11,8 %).
Synkope
Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,0 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
QTc Intervall Verlängerungen
Unter den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 47 (7,2 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 27 (4,1 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.
Periphere sensorische Neuropathie
Bei 16,2 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 81,97 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 41,00 Monate). Bei 48,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
Augenerkrankungen
Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (9,0 %), Visusbeeinträchtigung (1,9 %) und Diplopie (1,8 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,89 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 49,61 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,18 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,98 Monate). Bei 54 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
Pädiatrische Patienten
Insgesamt wurde bei pädiatrischen Patienten generell ein ähnliches Sicherheitsprofil festgestellt wie bei erwachsenen Patienten. Rozlytrek war bei pädiatrischen Patienten mit einer höheren Inzidenz von Knochenfrakturen verbunden als bei erwachsenen Patienten.
Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 91 pädiatrischen Patienten ermittelt.
Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren:
Pyrexie (50,5 % [46] vs. 20,6 % [157]), Erbrechen (40,7 % [37] vs. 23,2 % [177]), Husten (37,4 % [34] vs. 19,2 % [146]), AST erhöht (36,3 % [33] vs. 19,3 % [147]), ALT erhöht (34,1 % [31] vs. 18,5 % [141]), Neutropenie (33,0 % [30] vs. 13,8 % [105]), verminderter Appetit (23,1 % [21] vs. 11,8 % [90]) und Frakturen (29,7 % [27] vs. 9,1 % [69]).
Bei den 91 Patienten in der erweiterten pädiatrischen Population zur Untersuchung der Sicherheit traten keine Ereignisse vom Grad 5 auf. Ereignisse vom Grad 3 bis 4, die mit einer Häufigkeit ≥5 % auftraten, waren Neutropenie (19,8 %), Gewichtszunahme (18,7 %), Frakturen (11,0 %), Lungeninfektion (11,0 %) und Anämie (8,8 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.