Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 42 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 82 Jahre), wobei 27% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
Die Mehrheit (82%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 75% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 4,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 40,7).
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (36%), Schwindelgefühl (29%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), ALT erhöht (26%), AST erhöht (26%), Anämie (26%), Erbrechen (24%), Myalgie (16%), Gewichtszunahme (14%), Muskelschwäche (13%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren erniedrigte Neutrophilenzahl und erhöhte ALT (Grad 4) sowie Anämie, Fatigue, Schwindelgefühl, Gangstörung, Parästhesie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myalgie, AST erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt und Gewichtszunahme (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel und Amylase erhöht).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 21.0) aufgelistet.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =208):
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (36%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindelgefühl (29%).
Häufig: Gangstörung, Parästhesie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (28%), Erbrechen (24%), Obstipation (27%).
Häufig: Dysgeusie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (16%), Muskelschwäche (13%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (30%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (26%), Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (26%), Gewichtszunahme (14%).
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neurologische Reaktionen:
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 5% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 5 Patienten (2%), und Gangstörung, bei 1 Patient (<1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anstieg der Transaminasen:
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) und eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST bei je 6 Patienten (3%). Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 11 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 37 Patienten (18%) bzw. 38 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11Patienten (5%) auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten:
Von den 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 56 Patienten (27%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (41% versus 17% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (25% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6% bei Erwachsenen) und Anstieg der Transaminasen (ALT 43% versus 20% bei Erwachsenen, und AST 39% versus 22% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei erwachsenen Patienten. Die Gewichtszunahme war in der Altersgruppe <18 Jahre häufiger als bei Erwachsenen (Alter 18-65 Jahre) (18% versus 13%).
Ältere Patienten:
Von den 208 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 47 Patienten (23%) ≥65 Jahre und 11 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (38% versus 28% bei Patienten <65 Jahre), Gangstörung (13% versus 6% bei Patienten <65 Jahre) und Obstipation (34% versus 26% bei Patienten <65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.