Pharmakokinetik

Bei Nüchternverabreichung wurde bezüglich AUC und Cmax zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Dolutegravir 50 mg und Lamivudin 300 mg eine Bioäquivalenz für Dolutegravir erreicht.
Bei Nüchternverabreichung bestand zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Lamivudin 300 mg mit Dolutegravir 50 mg eine Bioäquivalenz bezüglich der AUC von Lamivudin. Die Cmax von Lamivudin war bei der Dovato Tablette um 32% höher als bei Lamivudin 300 mg in Koadministration mit Dolutegravir 50 mg. Die höhere Cmax von Lamivudin, die Unterschiede hinsichtlich der Resorptionsraten, nicht jedoch des Resorptionsumfangs widerspiegelt, hat auf Grundlage historischer Daten für die klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei höheren Lamivudin-Dosen/-Expositionen keinen relevanten Einfluss auf die Patientensicherheit oder die antivirale Wirksamkeit.
Absorption
Dolutegravir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Lamivudin liegt bei Erwachsenen zwischen 80 und 85%. Für Dovato beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) bei Nüchternverabreichung im Median 2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunden für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich liegen im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) bei 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach wiederholter oraler Verabreichung von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage beträgt die mittlere Steady-State Cmax 2,04 µg/ml und die mittlere AUC24 8,87 µg.h/ml.
Nahrungseinfluss
Die Verabreichung der Dovato Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Dolutegravir um 33% bzw. 21% und senkte die Cmax von Lamivudin um 30% im Vergleich zur Nüchternverabreichung. Die AUC von Lamivudin blieb von einer fettreichen Mahlzeit unbeeinflusst. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen. Dovato kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Lamivudin 1,3 l/kg beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 13-19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich Lamivudin 300 mg erhielten, betrug die terminale Halbwertszeit des intrazellulären Lamivudintriphosphates 16 bis 19 Stunden. Die durchschnittliche systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg und beruht vorwiegend auf der renalen Clearance (zu mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir und Lamivudin vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin erhoben worden.
Dovato sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis erforderlich ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollten daher die separaten Präparate mit den einzelnen Wirkstoffen verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin sind erhoben worden.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Dolutegravir.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Lamivudin beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Schwangerschaft
Die Pharmakokinetik von Lamivudin ist bei Schwangeren ähnlich wie bei nicht schwangeren erwachsenen Frauen und bei Männern. Entsprechend der passiven Plazentagängigkeit von Lamivudin waren beim Menschen die Lamivudin-Konzentrationen bei der Geburt im kindlichen Serum ähnlich wie im mütterlichen und Nabelschnurserum.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Dolutegravir in der Schwangerschaft vor.