Präklinische Daten

Mit Dovato wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
Dolutegravir
Allgemeine Toxizität
Die Wirkung einer täglichen Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf den oralen Verabreichungsweg zurückzuführen ist, bilden die Messgrössen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Toxizitätsform. Der NOAEL für die 38-Wochen Affen-Toxizitätsstudie (15mg/kg/Tag) entspricht dem 15-Fachen der mg/kg äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit einem Gewicht von 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer Dosis von 50 mg 1x täglich. Gastrointestinale Toxizität bei Tieren führte nicht zu einem erhöhten Risiko für klinische Nebenwirkungen bei DTG-Dosen von 50 mg 1x täglich.
Mutagenität und Karzinogenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen bei Expositionen, die etwa dem 17- bis 20-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 37.9-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0.56-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme). Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 33-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Es wurde gezeigt, dass Dolutegravir in die Muttermilch ausgeschieden wird und die Plazenta passiert. Das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten war höher als in Muttertieren.
Juvenile Toxizität
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch eine Reduktion der Dolutegravir Clearance bei den Jungtieren erklärt werden.
Lamivudin
Allgemeine Toxizität
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.
Mutagenität und Karzinogenität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigt jedoch, wie viele Nukleosid-Analoga, eine In-vitro-Aktivität in Säugetiertests, z.B. im Maus-Lymphom-Assay. Dies steht im Einklang mit der bekannten Wirkung anderer Nukleosid-Analoga. Zwei In-vivo-Mikronukleustests an der Ratte mit Lamivudin fielen negativ aus. Lamivudin zeigte keine genotoxische Wirkung in weiteren In-vivo-Studien an der Ratte (Metaphasenanalyse von Knochenmark und Test auf ausserplanmässige DNA-Synthese). Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die etwa dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Lamivudin wirkte in tierexperimentellen Studien nicht teratogen; beim Kaninchen ergaben sich jedoch Hinweise auf einen Anstieg der frühembryonalen Verluste bei Expositionen, die vergleichbar waren mit der beim Menschen erreichten. Bei der Ratte konnten dagegen bei Expositionen, die ungefähr dem 32-Fachen der klinischen Exposition (bezogen auf die Cmax) entsprachen, keine Hinweise auf Embryonenverluste festgestellt werden.
Lamivudin erwies sich in tierexperimentellen Studien als plazentagängig.