Zusammensetzung

Wirkstoffe
Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).
Hilfsstoffe
Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Metacresol, Wasser für Injektionszwecke.
Gesamtnatriumgehalt max. 3.91 mg pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung von primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV (Einteilung nach der New York Heart Association).
Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder persistenter oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung mit WHO-Funktionsklasse (WHO-FK) III und IV zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Treprostinil OrPha zur Langzeitbehandlung der pulmonalen Hypertonie wird unter ärztlicher Überwachung im Spital begonnen und darf nur von in der Behandlung der Erkrankung erfahrenen Ärzten und Ärztinnen überwacht werden.
Primäre pulmonale Hypertonie und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV
Treprostinil OrPha wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion angewendet.
Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.
Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder persistenter oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung und WHO-FK III und IV
Treprostinil OrPha wird ausschliesslich als subkutane Dauerinfusion angewendet.
Therapieeinleitung
Initialdosis
Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.
Dosisanpassung/Titration
Das Ziel der schrittweisen Dosisanpassung ist, die Dosierung zu finden, welche die maximal mögliche Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie ermöglicht, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate unter ärztlicher Überwachung um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche.
Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die unerwünschten Wirkungen möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwinden. Sollte eine unerwünschte Wirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.
Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung kann zu einem Rebound der Symptome führen und ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion mit derselben Dosis wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis unter ärztlicher Überwachung erforderlich.
In Langzeitanwendungsstudien zur Behandlung der PAH betrugen die erreichten mittleren Dosen nach 12 Monaten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.
Während der Nachbeobachtungsphase einer klinischen Prüfung bei CTEPH-Patienten betrugen die erreichten mittleren Dosen nach 12 Monaten 31 ng/kg/min, nach 24 Monaten 33 ng/kg/min und nach 48 Monaten 39 ng/kg/min. Die jeweiligen in der klinischen Prüfung beobachteten Höchstdosen betrugen 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min bzw. 50 ng/kg/min.
Übliche Dosierung
Subkutane Dauerinfusion
Unverdünntes Treprostinil OrPha wird als subkutane Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine externe ambulante Infusionspumpe verabreicht. Die Infusionsrate (ml/h) wird auf der Basis der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seines Körpergewichts (kg) und der Konzentration der verwendeten Treprostinil OrPha Infusionslösung (mg/ml) berechnet.
Die unverdünnte Treprostinil OrPha-Lösung zusammen mit dem Reservoir ist alle 14 Tage auszuwechseln. Das Infusionsbesteck muss entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers gewechselt werden.
Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:
Infusionsrate (ml/h):
Dosis (ng/kg/min) x Körpergewicht (kg) x 0.00006*
Treprostinil OrPha-Konzentration (mg/ml)
* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng
Um Berechnungsfehler für subkutane Infusionsraten aufgrund der komplizierten Formel zu vermeiden, wird empfohlen die Tabellen «Dosierungshilfe für die s.c. Applikation» am Ende der Fachinformation heranzuziehen. Für jede Arzneimittelstärke ist eine Dosisberechnungstabelle verfügbar.
Intravenöse Dauerinfusion
Verdünntes Treprostinil OrPha kann als intravenöse Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer externen ambulanten oder einer vollständig implantierten Pumpe für intravenöse Applikation infundiert werden. Mit einer externen ambulanten Pumpe kann es auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle, vorzugsweise in eine grosse Vene verabreicht werden. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer bei der Zubereitung des Medikamentes eingebrachten Verunreinigung zu minimieren.
Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung haben muss:
Endkonzentration der verdünnten Treprostinil OrPha-Lösung (mg/ml):
Dosis (ng/kg/min) × Körpergewicht (kg) × 0.00006
intravenöse Infusionsrate (ml/h)
Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil OrPha, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
Volumen von zu verwendendem Treprostinil OrPha (ml):

Die berechnete Menge Treprostinil OrPha wird in das Reservoir gegeben und das Restvolumen wird mit genügend sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung aufgefüllt.
Die benötigte Menge (ml) von Treprostinil OrPha in Abhängigkeit von Dosis und Körpergewicht des Patienten kann auch den Tabellen «Dosierungshilfe für die i.v. Applikation» am Ende der Fachinformation entnommen werden.
Die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung muss alle 24 Stunden gewechselt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil OrPha nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die initiale Treprostinil OrPha-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist die Behandlung mit Treprostinil OrPha kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung vorsichtig vorgenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m2) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.
Ältere Patienten
Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder medikation mit Vorsicht gewählt werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
Art der Anwendung
Treprostinil OrPha wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion über eine Infusionspumpe verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
Eine Fehlfunktion der Infusionspumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie oder zum Auftreten von Nebenwirkungen führen. Im Falle einer Unterbrechung des Flusses der Treprostinil OrPha-Lösung sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Infusionspumpe einzuhalten.
Es muss sichergestellt werden, dass der Patient bzw. die Patientin in der Verwendung des gewählten Infusionsgeräts vollständig unterwiesen wird und uneingeschränkt fähig ist, dieses zu verwenden.
Dem Patienten bzw. der Patientin muss eine schriftliche Anleitung, die entweder vom Infusionspumpenhersteller stammt, oder in Form von speziell angefertigten Anweisungen des verordnenden Arztes, zur Verfügung gestellt werden. Dies beinhaltet die erforderlichen normalen Massnahmen zur Verabreichung des Arzneimittels, Anweisungen zur Beseitigung von Verstopfungen und zu anderen von der Infusionspumpe ausgegebenen Warnungen sowie Informationen bezüglich der Frage, wer in Notfällen zu kontaktieren ist.
a)Subkutane Dauerinfusion
Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Treprostinil OrPha wird über eine externe ambulante Infusionspumpe kontinuierlich mit konstantem Fluss freigesetzt. Die Pumpe kann am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder am Bauch befestigt werden.
Die unverdünnte Treprostinil OrPha-Lösung zusammen mit dem Reservoir ist alle 14 Tage auszuwechseln. Das Infusionsbesteck muss entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers gewechselt werden.
Den Patienten bzw. Patientinnen wird vom medizinischen Fachpersonal der Gebrauch der Infusionspumpe und des Infusionsbestecks, die Verwendung der Treprostinil OrPha-Lösung und die Massnahmen bei Fehlfunktion der Pumpe oder anderen Warnmeldungen genau erklärt.
Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine geeignete Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil OrPha in Reserve halten.
Die ambulante Infusionspumpe, mit der Treprostinil OrPha appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
·klein und leicht sein;
·die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 ml/h für die s.c. Infusion erlauben;
·sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben;
·eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen;
·mit positivem Druck betrieben werden;
·das Reservoir sollte aus Polypropylen oder Glas sein.
Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
b)Intravenöse Dauerinfusion mit einer externen ambulanten Pumpe
Bei der intravenösen Applikation wird ein zentraler Dauerkatheder gesetzt. Treprostinil OrPha wird über eine externe ambulante Infusionspumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, kontinuierlich mit konstantem Fluss freigesetzt.
Für die intravenöse Applikation muss Treprostinil OrPha verdünnt werden.
Die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung muss alle 24 Stunden gewechselt werden.
Den Patienten bzw. Patientinnen wird vom medizinischen Fachpersonal der Gebrauch der Infusionspumpe und des Infusionsbestecks, die Verwendung der Treprostinil OrPha-Lösung und die Massnahmen bei Fehlfunktion der Pumpe oder anderen Warnmeldungen genau erklärt.
Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine geeignete Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil OrPha in Reserve halten. Es ist wichtig, dass die richtige Treprostinil OrPha-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.
Die externe Infusionspumpe, mit der Treprostinil OrPha appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
·klein und leicht sein;
·die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von ca. 0.05 ml/Std. für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 ml pro Stunde;
·sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben;
·eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen;
·mit positivem Druck betrieben werden;
·das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.
Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
c)Intravenöse Dauerinfusion mit einer vollständig implantierten Pumpe
Treprostinil OrPha kann mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Dabei wird eine chirurgisch eingesetzte, völlig interne implantierbare Infusionspumpe verwendet, die für die intravenöse Verabreichung von Treprostinil OrPha vorgesehen ist und mit einem Alarmsignal zur Warnung bei Blockierungen und leere Batterien und einem internen 0.22-μm-Filter zur Begrenzung des Bakteriämie-Risikos ausgestattet ist. Implantierbare Infusionspumpen sind mit verschiedenen Behältervolumen in verschiedenen Modellen erhältlich, um auf individuelle Bedürfnisse der Patienten abgestimmt zu sein und Über- und Unterdosierungen zu vermeiden. Die Lebensdauer des Septums der Pumpe sollte mindestens 500 Punktionen für den Füllanschluss und 250 Punktionen für den Katheteranschluss betragen.
Die Gebrauchsanweisung des Pumpenherstellers zur Vorbereitung, Implantation, Überwachung und zu den wiederholten Befüllungen der Infusionspumpe ist unbedingt zu beachten.
Basierend auf den zur Verfügung stehenden experimentellen Daten zur Stabilität von Treprostinil OrPha ist es vorzuziehen, zur Befüllung des Behälters der implantierbaren Infusionspumpe eine höhere Konzentration als 0.5 mg/ml zu verwenden (siehe «Sonstige Hinweise», «Haltbarkeit nach Anbruch»). Die Gebrauchsanweisung der Infusionspumpe enthält genaue Angaben für die nötigen Berechnungen in Abhängigkeit von Körpergewicht und Pumpenmerkmalen.
Die intravenöse Dauerinfusion von Treprostinil OrPha über eine implantierbare Infusionspumpe sollte ausgewählten Patienten und Patientinnen vorbehalten sein, die die Prozedur an sich vertragen und bereits eine Toleranz gegenüber Treprostinil gezeigt haben, bei denen der Zustand im Rahmen der Treprostinil-Infusion stabil ist und bei denen die subkutane Verabreichung oder die intravenöse Dauerinfusion mit einer externen Pumpe nicht mehr vertragen wird, nicht infrage kommt oder abgelehnt wird.
Die Anfangsdosis von Treprostinil OrPha mit der implantierbaren Infusionspumpe entspricht der stabilen Dosis, die mit einer externen Infusionspumpe zum Umstellungszeitpunkt verabreicht wird. Die implantierbare Infusionspumpe ist nicht zur Steigerung der Dosierung nach Therapiestart vorgesehen.
Die Infusionspumpe darf nur von qualifizierten Ärzten und Ärztinnen implantiert werden, die in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems geschult sind.
Die Infusionspumpe darf nur im Spital von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal nachgefüllt werden, das in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems unter Beachtung der Bedienungsanleitung geschult ist.
Die implantierbaren Infusionspumpen mit konstanter Durchflussrate können im Laufe ihrer Verwendung Abweichungen der Infusionsrate aufweisen. Eine sichere klinische Verwendung der implantierten Pumpe wird gewährleistet, indem die tatsächliche klinische Durchflussrate von einer mit der Verwendung der Pumpe vertrauten medizinischen Fachperson bei jeder Befüllung berechnet wird, wobei das in der Pumpe verbleibende Restvolumen des Arzneimittels bei jeder erneuten Befüllung berücksichtigt wird. Dabei ist die Bedienungsanleitung der Infusionspumpe für entsprechende Massnahmen zu beachten.
Die Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, im Falle eines Warnsignals für eine Blockierung umgehend das behandelnde Spital zu kontaktieren.
Zurzeit ist keine implantierbare Pumpe verfügbar. Daher kann diese Applikationsart nur bei Patienten mit einer bereits implantierten Pumpe erfolgen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Treprostinil OrPha oder gegenüber strukturverwandten Stoffen von Treprostinil;
·pulmonale arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung;
·kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren Funktionsstörung der linken Herzkammer;
·schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C);
·aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, gastrointestinale Verletzung oder andere gastrointestinale Blutungen;
·kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanten Störungen der Myokardfunktion, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängen;
·schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Überwachung steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate;
·Gleichzeitige Anwendung mit anderen Prostanoiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
Treprostinil OrPha darf nur von in der Diagnose und Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie erfahrenen Ärzten und Ärztinnen eingeleitet und überwacht werden. Die Entscheidung zum Therapiebeginn mit Treprostinil OrPha sollte im Wissen erfolgen, dass die Therapie mit grosser Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, möglicherweise über Jahre durchgeführt werden muss. Die Fähigkeit des Patienten, Treprostinil OrPha zu applizieren und das Infusionssystem zu pflegen, sollte berücksichtigt werden.
Treprostinil OrPha sollte nur subkutan oder in verdünnter Form intravenös verabreicht werden.
Treprostinil OrPha ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die Behandlung mit Treprostinil OrPha muss daher mit entsprechend ausgebildetem medizinischem Fachpersonal und einer Ausrüstung für eine physiologische Überwachung und Notfallbehandlung begonnen werden. Die Dosisanpassungen wurden in den klinischen Studien aufgrund der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der Nebenwirkungen von Treprostinil OrPha vorgenommen.
Risiken aufgrund der intravenösen Verabreichung von Treprostinil OrPha
Bei Patienten, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten haben, wurde über Zentralvenenkatheter-assoziierte Bakteriämien und Sepsis berichtet, die tödlich verlaufen können. Diese Risiken hängen mit dem Verabreichungsweg zusammen. Die subkutane Dauerinfusion (unverdünnt) ist deshalb die bevorzugte Art der Verabreichung. Die intravenöse Dauerinfusion sollte Patienten vorbehalten bleiben, die mit einer subkutanen Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die die subkutane Gabe nicht vertragen und bei denen diese Gefahren als akzeptabel angesehen werden.
Das Infektionsrisiko, einschliesslich Infektionen des Blutkreislaufs, ist bedeutend niedriger mit der vollständig implantierten Infusionspumpe als mit der externen ambulanten i.v. Infusionspumpe.
Bei der Herstellung und Verabreichung von verdünntem Treprostinil OrPha sind aseptische Techniken einzusetzen.
Risiko einer systemischen Hypotonie
Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung die Gefahr einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mm Hg wird nicht empfohlen.
Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mm Hg oder darunter die Infusion zu stoppen.
Pulmonales Ödem
Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Treprostinil ein pulmonales Ödem ausbilden, soll die Behandlung eingestellt werden, weil sich das Risiko einer pulmonalen Venenverschlusskrankheit kritisch erhöht (siehe «Kontraindikationen»).
Risiken einer starken Dosisreduktion oder eines plötzlichen Abbruchs der Therapie
Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken.
Daher wird empfohlen, eine Unterbrechung der Treprostinil-Therapie zu vermeiden und die Infusion nach einer versehentlichen abrupten Dosisreduzierung oder Unterbrechung schnellstmöglich wiederaufzunehmen. Die optimale Strategie für die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion muss von Fall zu Fall individuell durch medizinisch qualifiziertes Fachpersonal bestimmt werden. In den meisten Fällen kann die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion nach einer Unterbrechung von bis zu 4 Stunden mit derselben Dosierung erfolgen; bei Unterbrechungen von bis zu 24 Stunden kann eine Dosisreduzierung um bis zu 50% der zuletzt gegebenen Dosis mit einer anschliessenden Auftitrierung auf die klinisch wirksame Dosis erforderlich sein. Längere Unterbrechungsphasen können eine erneute Titrierung der Treprostinil-Dosis ausgehend von noch niedrigeren Flussraten erfordern. In jedem Fall muss die Wiederaufnahme von Treprostinil-Infusionen unter medizinischer Überwachung erfolgen.
Risiko von Blutungen
Wie bei dieser häufig mit Antikoagulanzien behandelten Patientengruppe zu erwarten, traten Blutungen häufig auf. Aufgrund seiner Wirkung auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil OrPha das Risiko von Blutungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Epistaxis und gastrointestinalen Blutungen beobachtet (einschliesslich rektalen Blutungen, Zahnfleischblutungen und Blutstuhl). Es gab auch Berichte von Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Die gleichzeitige Verabreichung eines Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors (z. B. Gemfibrozil) kann zu einer erhöhten Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil führen. Bei einer erhöhten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit eines verstärkten Auftretens von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von Treprostinil. Daher ist eine Herabsetzung der Dosis in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP2C8-Enzyminduktors (z. B. Rifampicin) kann zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Bei einer verminderten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten klinischen Wirksamkeit. Daher ist eine höhere Dosierung von Treprostinil in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
Das Nutzen-/Risikoverhältnis von Treprostinil OrPha wurde bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.
Treprostinil OrPha enthält max. 39.1 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 1.96% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Das muss bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

In klinischen Studien wurde Treprostinil OrPha gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet: Antikoagulanzien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Treprostinil OrPha und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht erhöhte Gefahr einer systemischen Hypotonie.
Wenn gleichzeitig andere Thrombozyten-Aggregationshemmer oder Antikoagulanzien verabreicht werden, kann Treprostinil OrPha das Risiko einer Blutung erhöhen.
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vivo-Daten
Acetaminophen: Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.
Furosemid: Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.
Bosentan: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Bosentan verändert werden.
Sildenafil: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Sildenafil verändert werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Thrombozytenaggegationshemmer, einschliesslich nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) und Antikoagulanzien
Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil OrPha und Thrombozytenaggregationshemmern, einschliesslich NSAR, Stickstoffmonoxid-Donatoren oder Antikoagulanzien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sollten entsprechend der Empfehlungen der üblichen medizinischen Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige Verabreichung weiterer Thrombozytenaggregationshemmer sollte bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulanzien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg).
Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die eine Erhöhung des Blutungsrisikos bei gleichzeitiger Gabe von Treprostinil mit den Stickstoffmonoxid-Donatoren bestätigen.
Enzyminduktoren
Rifampicin: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung des CYP2C8-Enzyminduktors Rifampicin zu einer (um etwa 20-30%) verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden. Wird Rifampicin im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Wird ein CYP2C8-Induktor im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
Enzyminhibitoren
Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Treprostinil OrPha sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch ausgeschieden und vom Kind systemisch aufgenommen wird. Daher sollte während der Stillzeit Treprostinil OrPha nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können unerwünschte Wirkungen wie symptomatische, systemische Hypotonie oder Schwindel auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Auf Grund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Interpretation der unerwünschten Wirkungen ist dadurch erschwert, dass einzelne klinische Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z. B. Schwindel, Ohnmacht) ähnlich sind. Unerwünschte Wirkungen, die wahrscheinlich auf die zugrundeliegende Krankheit zurückzuführen sind, schliessen Atemnot, Müdigkeit, Brustschmerzen, rechtsventrikulärer Herzschlag und Blässe ein.
Einige unerwünschte Wirkungen können eindeutig Treprostinil zugeschrieben werden. Die häufigsten bei der subkutanen Anwendung sind Reaktionen an der Infusionsstelle (83%) und Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), welche aber von den meisten Patienten ertragen werden. Den Reaktionen an der Infusionsstelle wurden alle Ereignisse wie Erytheme, Verhärtungen, Hautausschlag usw. ausser Schmerzen oder Blutungen/blaue Flecken zugeordnet.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (<1/10, ≥1/100)
«gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000)
«selten» (<1/1000, ≥1/10‘000)
«sehr selten» (<1/10‘000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Unerwünschte Wirkungen, die während der Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) beobachtet wurden:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Infektion des Blutkreislaufs im Zusammenhang mit dem Zentralvenenkatheter, Sepsis, Bakteriämie**, Infektion an der Infusionsstelle, Abszessbildung an der subkutanen Infusionsstelle, Cellulitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).
Häufig: Schwindel.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: High-Output-Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Vasodilatation / Hitzewallung (Flushing) (11%).
Häufig: Hypotonie, Blutungsereignis§.
Nicht bekannt: Thrombophlebitis*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (22%), Übelkeit (19%).
Häufig: Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (12%).
Häufig: Pruritus.
Nicht bekannt: Generalisierte makuläre oder papuläre Ausschläge.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Kieferschmerzen (13%).
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.
Nicht bekannt: Knochenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), Reaktionen an der Infusionsstelle (83%), Blutung oder Hämatom (21%).
Häufig: Ödeme.
* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion wurden gemeldet.
** Lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle wurden gemeldet.
§ Siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»
Unerwünschte Wirkungen, die während der Behandlung von Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) beobachtet wurden:
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (15.2%).
Häufig: Schwindelgefühl.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Augenlidödem.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Vasodilatation / Hitzewallung (Flushing) (11%).
Häufig: Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (43.8%).
Häufig: Übelkeit (7.6%), Erbrechen.
Gelegentlich: Dyspepsie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Pruritus, Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Kieferschmerzen (11%).
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmassen.
Gelegentlich: Rückenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle (77.1%), Reaktionen an der Infusionsstelle (gesamt 56.4% bestehend aus: Erythem (36.2%), Abszess (1.0%), Infektionen (1.9%), Entzündung (4.8%), Reizungen (1.0%), Pruritus (9.5%), Ausschlag (1.0%) und Reaktionen (1.0%)).
Häufig: Blutung oder Hämatom (1%), Ödem, Hitzegefühl/Gesichtsrötung, Verminderter Appetit (6.7%).
Gelegentlich: Ermüdung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Blutungsereignisse
Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, zu erwarten ist. Aufgrund seiner Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil OrPha das Blutungsrisiko erhöhen, was sich in kontrollierten klinischen Studien durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und Magen-Darm-Blutungen (einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Blutstuhl) manifestierte. Ausserdem wurden Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie gemeldet, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.
Unerwünschte Ereignisse mit Bezug zur Art der intravenösen Verabreichung
In einer beschränkten Anzahl von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Treprostinil als intravenöse Infusion mittels Zentralvenenkatheter untersucht. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse in diesen Studien ist vergleichbar mit demjenigen bei der subkutanen Verabreichung von Treprostinil. Dies war zu erwarten aufgrund der Bioäquivalenz, die für den intravenösen und subkutanen Verabreichungsweg aufgezeigt werden konnte. Wie jedoch mit jedem für längere Zeit angebrachten Zentralvenenkatheter bestehen gewisse Risiken im Zusammenhang mit dieser Verabreichungsform. Dies beinhaltet Schmerzen an der Eintrittsstelle des Katheters, lokale Infektionen, Sepis, Bildung von Thromben und daraus resultierende Verschlusskrankheit der Gefässe sowie Störungen beim Verabreichungssystem, die in einer unbeabsichtigten Verabreichung eines Bolus resultieren oder in einer unbeabsichtigten Dosisreduktion. Dies kann durch die Über- oder Unterdosierung von Treprostinil OrPha zu einem Auftreten von entsprechenden Symptomen führen.
Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)
Blutungsereignisse
Aufgrund seiner Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisiko erhöhen; dies wurde anhand einer erhöhten Inzidenz von Nasenbluten und Blutungen des Magen-Darm-Trakts (einschliesslich gastrointestinaler Hämorrhagie, rektaler Blutung, Zahnfleischblutung und Meläna) in kontrollierten klinischen Studien zu PAH beobachtet.
Ereignisse, die im Rahmen der klinischen Praxis beobachtet wurden
Zusätzlich zu den im Rahmen klinischer Studien an PAH-Patienten berichteten Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Treprostinil in anderen Indikationen die folgenden Ereignisse identifiziert (da die Ereignisse auf freiwilliger Basis durch eine Population unbekannter Grösse berichtet wurden, sind keine Abschätzungen der Häufigkeit möglich): Infektion an der Infusionsstelle, Bildung eines Abszesses an der Stelle der subkutanen Infusion, Thrombozytopenie und Knochenschmerzen.
Zusätzlich wurden selten generalisierte Ausschläge, manchmal makulös oder papulös, sowie Cellulitis berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Zeichen und Symptome der Überdosierung mit Treprostinil während der klinischen Studien sind ähnlich den erwarteten dosislimitierenden pharmakologischen Wirkungen von Treprostinil, wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend und verschwanden nach einer Dosisreduktion oder nach Abbruch der Behandlung. In vereinzelten Fällen wurde auch eine Entgleisung der pulmonalen arteriellen Hypertonie beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AC21
Treprostinil OrPha ist ein synthetisches Prostazyklin.
Wirkungsmechanismus
Die pharmakologischen Hauptwirkungen von Treprostinil bestehen in der direkten Vasodilatation des systemischen arteriellen und pulmonären Gefässbettes und der Hemmung der Thrombozytenaggregation. Beim Tier führt die gefässerweiternde Wirkung eine Senkung der Nachlast des rechten sowie des linken Ventrikels und eine Erhöhung des Herzschlag- sowie des Systolenvolumens herbei. Die Auswirkung von Treprostinil auf den Herzrhythmus beim Tier hängt von der verabreichten Dosis ab. Es wurde keine nennenswerte Beeinflussung der Herzüberleitung beobachtet.
Pharmakodynamik
Sämtliche Ergebnisse zweier randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder Grundstudien in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) haben gezeigt, dass die durchschnittliche Besserung der folgenden hämodynamischen Parameter nach einer 2-wöchigen Behandlung mit Treprostinil in Verbindung mit der klassischen Behandlung in Bezug auf Vergleichswerte ausgeprägter war als mit Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung: Senkung des maximalen arteriellen Pulmonaldrucks (mAPD), des arteriellen pulmonalen Widerstands (APW), des pulmonalen Gefässwiderstand-Indexes (PVRI) und des systemischen Gefässwiderstand-Indexes (SVRI) sowie Erhöhung der inspiratorischen Kapazität und der venösen Sauerstoffsättigung.
Klinische Wirksamkeit
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Die Bewegungsfähigkeit von Patienten mit PAH wurde mit Hilfe eines Gehtest sechs Minuten lang gemessen (6-Minuten Geh-Test; 6MGT); sie war bei Patienten, die 12 Monate lang zusammen mit einer klassischen Behandlung eine subkutan verabreichte Infusion von Treprostinil erhalten hatten (n=232), besser (Median 10 m versus 0 m) als bei Probanden unter Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung (n=236) (p=0.0064). Die Besserung war bereits nach 6 Wochen Behandlung sichtbar. Die bessere Bewegungsfähigkeit war mit einer statistisch signifikanten Besserung der Dyspnoe und Müdigkeit, die nach der Dyspnoe-Müdigkeit-Skala von Borg bewertet worden war, sowie einer pulmonalen arteriellen Hypertension verbunden.
Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
In einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten klinischen Prüfung wurden insgesamt 105 Patienten mit inoperabler CTEPH oder persistenter bzw. rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie behandelt.
Die Patienten wurden in zwei Treprostinil-Behandlungsgruppen aufgeteilt (53 Patienten mit hoher Dosis [Ziel: 30 ng/kg/min] und 52 Patienten mit niedriger Dosis, die insgesamt 24 Wochen lang mittels subkutaner Infusion behandelt wurden).
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der individuellen Änderung des 6MGT von Studienbeginn bis nach 24 Wochen Behandlung.
Treprostinil verbesserte den 6MGT im Mittel um 45.43 m in der mit hoher Dosis behandelten Gruppe, im Vergleich zu 3.83 m in der mit niedriger Dosis behandelten Gruppe (p<0.05, ANCOVA).

Pharmakokinetik

Absorption
Wird Treprostinil subkutan infundiert, werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen normalerweise 15 bis 18 Stunden nach Beginn der Therapie erreicht und sind bei Infusionsraten von 2.5 bis 125 ng/kg/min proportional zur Dosis. Treprostinil wird als subkutane Infusion vollständig resorbiert.
Distribution
Bei gesunden Probanden erreichten die Plasmakonzentrationen nach subkutaner Verabreichung um 1 Uhr nachts und um 10 Uhr morgens ein Maximum sowie um 7 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags ein Minimum. Die Maxima lagen etwa 20 bis 30% höher als die Minima. Eine Dosisanpassung aufgrund der Tagesschwankungen wird nicht als nötig erachtet.
Das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei 1.1 l/kg und die Plasma-Clearance bei 589 ml/kg/h. Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady state in einer Dosis von 10 ng/kg/min.
Metabolismus
Treprostinil wird zu einem grossen Teil hepatisch metabolisiert. An der Metabolisierung von Treprostinil ist hauptsächlich CYP2C8 und zu einem geringen Anteil CYP2C9 beteiligt. Auf Grund von in vitro-Daten mit humanen P450 hemmt Treprostinil CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht. Ob Treprostinil P450 Isoenzyme induziert, ist derzeit am Menschen nicht untersucht.
Es wurde kein einzelner Hauptmetabolit von Treprostinil beobachtet. Im Urin wurden 5 Metaboliten in einer Menge von 10 bis 15% der verabreichten Dosis gefunden, insgesamt 64%. 3 der Metaboliten sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyloctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronid-Konjugat und einer ist nicht identifiziert. Nur 3.7% wurden unverändert im Urin gefunden.
Elimination
Bei subkutaner Applikation zeigt Treprostinil eine scheinbare Eliminationshalbwertszeit von 1.3 h verglichen mit 45 min bei intravenöser Verabreichung.
In einer Studie bei gesunden Probanden mit 14C-Treprostinil wurden über einen Zeitraum von 224 h 78.6% der verabreichten Dosis im Urin und 13.4% in den Faeces gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderate Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe Dosierung/Anwendung).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m2) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/min bzw. 200 ng/kg/min als nicht toxisch.
Mutagenität
Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor.
Karzinogenität
Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten.
Reproduktionstoxizität
In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit Wasser für Injektionszwecke oder mit 0.9% wässriger NaCl-Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Einmal angestochene Durchstechflaschen dürfen nicht länger als 30 Tage verwendet werden.
Subkutane Anwendung
Chemischephysikalische Kompatibilität von unverdünntem Treprostinil OrPha in einem Behältnis (Spritze/Reservoir) wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 37°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung innerhalb von 14 Tagen bei 37 °C nach Anbruch zu verwenden. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen während der Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Intravenöse Anwendung mit einer externen ambulanten Pumpe
Die verdünnte Lösung muss alle 24 Stunden ausgewechselt werden. Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/ml bis 0.13 mg/ml belegt. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen während der Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Intravenöse Anwendung mit einer vollständig implantierten Pumpe
Chemische-physikalische und mikrobiologische inuse Stabilität von verdünnter Treprostinil OrPha-Lösung wurde in implantierbaren Pumpen in einem Konzentrationsbereich von 0.5-10 mg/ml für 30 Tage bei 37°C gezeigt. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen während der Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Für die intravenöse Verabreichung muss Treprostinil OrPha mit Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% wässriger NaCl-Lösung verdünnt werden.
Bezüglich Anwendung der Pumpe vergleiche «Dosierung/Anwendung».
Es ist zu berücksichtigen, dass sich Patienten mit Langzeit-Zentralvenenkatheter mit Gram-negativen und Gram-positiven Keimen infizieren können. Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Arzneimittels zu minimieren.

Zulassungsnummer

67357 (Swissmedic)

Packungen

Treprostinil OrPha Infusionslösung 1 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
Treprostinil OrPha Infusionslösung 2.5 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
Treprostinil OrPha Infusionslösung 5 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)
Treprostinil OrPha Infusionslösung 10 mg/ml Durchstechflasche 10 ml (B)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Januar 2024
Dosierungshilfe für die s.c. Applikation
(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)

Dosierungshilfe für die i.v. Applikation mit einer externen ambulanten Pumpe
(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)