Pharmakokinetik

Absorption
Wird Treprostinil subkutan infundiert, werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen normalerweise 15 bis 18 Stunden nach Beginn der Therapie erreicht und sind bei Infusionsraten von 2.5 bis 125 ng/kg/min proportional zur Dosis. Treprostinil wird als subkutane Infusion vollständig resorbiert.
Distribution
Bei gesunden Probanden erreichten die Plasmakonzentrationen nach subkutaner Verabreichung um 1 Uhr nachts und um 10 Uhr morgens ein Maximum sowie um 7 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags ein Minimum. Die Maxima lagen etwa 20 bis 30% höher als die Minima. Eine Dosisanpassung aufgrund der Tagesschwankungen wird nicht als nötig erachtet.
Das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei 1.1 l/kg und die Plasma-Clearance bei 589 ml/kg/h. Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady state in einer Dosis von 10 ng/kg/min.
Metabolismus
Treprostinil wird zu einem grossen Teil hepatisch metabolisiert. An der Metabolisierung von Treprostinil ist hauptsächlich CYP2C8 und zu einem geringen Anteil CYP2C9 beteiligt. Auf Grund von in vitro-Daten mit humanen P450 hemmt Treprostinil CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht. Ob Treprostinil P450 Isoenzyme induziert, ist derzeit am Menschen nicht untersucht.
Es wurde kein einzelner Hauptmetabolit von Treprostinil beobachtet. Im Urin wurden 5 Metaboliten in einer Menge von 10 bis 15% der verabreichten Dosis gefunden, insgesamt 64%. 3 der Metaboliten sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyloctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronid-Konjugat und einer ist nicht identifiziert. Nur 3.7% wurden unverändert im Urin gefunden.
Elimination
Bei subkutaner Applikation zeigt Treprostinil eine scheinbare Eliminationshalbwertszeit von 1.3 h verglichen mit 45 min bei intravenöser Verabreichung.
In einer Studie bei gesunden Probanden mit 14C-Treprostinil wurden über einen Zeitraum von 224 h 78.6% der verabreichten Dosis im Urin und 13.4% in den Faeces gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderate Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe Dosierung/Anwendung).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m2) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.