Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Treprostinil OrPha zur Langzeitbehandlung der pulmonalen Hypertonie wird unter ärztlicher Überwachung im Spital begonnen und darf nur von in der Behandlung der Erkrankung erfahrenen Ärzten und Ärztinnen überwacht werden.
Primäre pulmonale Hypertonie und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV
Treprostinil OrPha wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion angewendet.
Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.
Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder persistenter oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung und WHO-FK III und IV
Treprostinil OrPha wird ausschliesslich als subkutane Dauerinfusion angewendet.
Therapieeinleitung
Initialdosis
Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.
Dosisanpassung/Titration
Das Ziel der schrittweisen Dosisanpassung ist, die Dosierung zu finden, welche die maximal mögliche Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie ermöglicht, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate unter ärztlicher Überwachung um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche.
Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die unerwünschten Wirkungen möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwinden. Sollte eine unerwünschte Wirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.
Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung kann zu einem Rebound der Symptome führen und ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion mit derselben Dosis wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis unter ärztlicher Überwachung erforderlich.
In Langzeitanwendungsstudien zur Behandlung der PAH betrugen die erreichten mittleren Dosen nach 12 Monaten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.
Während der Nachbeobachtungsphase einer klinischen Prüfung bei CTEPH-Patienten betrugen die erreichten mittleren Dosen nach 12 Monaten 31 ng/kg/min, nach 24 Monaten 33 ng/kg/min und nach 48 Monaten 39 ng/kg/min. Die jeweiligen in der klinischen Prüfung beobachteten Höchstdosen betrugen 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min bzw. 50 ng/kg/min.
Übliche Dosierung
Subkutane Dauerinfusion
Unverdünntes Treprostinil OrPha wird als subkutane Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine externe ambulante Infusionspumpe verabreicht. Die Infusionsrate (ml/h) wird auf der Basis der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seines Körpergewichts (kg) und der Konzentration der verwendeten Treprostinil OrPha Infusionslösung (mg/ml) berechnet.
Die unverdünnte Treprostinil OrPha-Lösung zusammen mit dem Reservoir ist alle 14 Tage auszuwechseln. Das Infusionsbesteck muss entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers gewechselt werden.
Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:
Infusionsrate (ml/h):
Dosis (ng/kg/min) x Körpergewicht (kg) x 0.00006*
Treprostinil OrPha-Konzentration (mg/ml)
* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng
Um Berechnungsfehler für subkutane Infusionsraten aufgrund der komplizierten Formel zu vermeiden, wird empfohlen die Tabellen «Dosierungshilfe für die s.c. Applikation» am Ende der Fachinformation heranzuziehen. Für jede Arzneimittelstärke ist eine Dosisberechnungstabelle verfügbar.
Intravenöse Dauerinfusion
Verdünntes Treprostinil OrPha kann als intravenöse Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer externen ambulanten oder einer vollständig implantierten Pumpe für intravenöse Applikation infundiert werden. Mit einer externen ambulanten Pumpe kann es auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle, vorzugsweise in eine grosse Vene verabreicht werden. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer bei der Zubereitung des Medikamentes eingebrachten Verunreinigung zu minimieren.
Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung haben muss:
Endkonzentration der verdünnten Treprostinil OrPha-Lösung (mg/ml):
Dosis (ng/kg/min) × Körpergewicht (kg) × 0.00006
intravenöse Infusionsrate (ml/h)
Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil OrPha, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
Volumen von zu verwendendem Treprostinil OrPha (ml):

Die berechnete Menge Treprostinil OrPha wird in das Reservoir gegeben und das Restvolumen wird mit genügend sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung aufgefüllt.
Die benötigte Menge (ml) von Treprostinil OrPha in Abhängigkeit von Dosis und Körpergewicht des Patienten kann auch den Tabellen «Dosierungshilfe für die i.v. Applikation» am Ende der Fachinformation entnommen werden.
Die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung muss alle 24 Stunden gewechselt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil OrPha nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die initiale Treprostinil OrPha-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist die Behandlung mit Treprostinil OrPha kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung vorsichtig vorgenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m2) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.
Ältere Patienten
Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder medikation mit Vorsicht gewählt werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
Art der Anwendung
Treprostinil OrPha wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion über eine Infusionspumpe verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
Eine Fehlfunktion der Infusionspumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie oder zum Auftreten von Nebenwirkungen führen. Im Falle einer Unterbrechung des Flusses der Treprostinil OrPha-Lösung sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Infusionspumpe einzuhalten.
Es muss sichergestellt werden, dass der Patient bzw. die Patientin in der Verwendung des gewählten Infusionsgeräts vollständig unterwiesen wird und uneingeschränkt fähig ist, dieses zu verwenden.
Dem Patienten bzw. der Patientin muss eine schriftliche Anleitung, die entweder vom Infusionspumpenhersteller stammt, oder in Form von speziell angefertigten Anweisungen des verordnenden Arztes, zur Verfügung gestellt werden. Dies beinhaltet die erforderlichen normalen Massnahmen zur Verabreichung des Arzneimittels, Anweisungen zur Beseitigung von Verstopfungen und zu anderen von der Infusionspumpe ausgegebenen Warnungen sowie Informationen bezüglich der Frage, wer in Notfällen zu kontaktieren ist.
a)Subkutane Dauerinfusion
Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Treprostinil OrPha wird über eine externe ambulante Infusionspumpe kontinuierlich mit konstantem Fluss freigesetzt. Die Pumpe kann am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder am Bauch befestigt werden.
Die unverdünnte Treprostinil OrPha-Lösung zusammen mit dem Reservoir ist alle 14 Tage auszuwechseln. Das Infusionsbesteck muss entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers gewechselt werden.
Den Patienten bzw. Patientinnen wird vom medizinischen Fachpersonal der Gebrauch der Infusionspumpe und des Infusionsbestecks, die Verwendung der Treprostinil OrPha-Lösung und die Massnahmen bei Fehlfunktion der Pumpe oder anderen Warnmeldungen genau erklärt.
Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine geeignete Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil OrPha in Reserve halten.
Die ambulante Infusionspumpe, mit der Treprostinil OrPha appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
·klein und leicht sein;
·die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 ml/h für die s.c. Infusion erlauben;
·sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben;
·eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen;
·mit positivem Druck betrieben werden;
·das Reservoir sollte aus Polypropylen oder Glas sein.
Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
b)Intravenöse Dauerinfusion mit einer externen ambulanten Pumpe
Bei der intravenösen Applikation wird ein zentraler Dauerkatheder gesetzt. Treprostinil OrPha wird über eine externe ambulante Infusionspumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, kontinuierlich mit konstantem Fluss freigesetzt.
Für die intravenöse Applikation muss Treprostinil OrPha verdünnt werden.
Die verdünnte Treprostinil OrPha-Lösung muss alle 24 Stunden gewechselt werden.
Den Patienten bzw. Patientinnen wird vom medizinischen Fachpersonal der Gebrauch der Infusionspumpe und des Infusionsbestecks, die Verwendung der Treprostinil OrPha-Lösung und die Massnahmen bei Fehlfunktion der Pumpe oder anderen Warnmeldungen genau erklärt.
Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine geeignete Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil OrPha in Reserve halten. Es ist wichtig, dass die richtige Treprostinil OrPha-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.
Die externe Infusionspumpe, mit der Treprostinil OrPha appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
·klein und leicht sein;
·die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von ca. 0.05 ml/Std. für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 ml pro Stunde;
·sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben;
·eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen;
·mit positivem Druck betrieben werden;
·das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.
Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
c)Intravenöse Dauerinfusion mit einer vollständig implantierten Pumpe
Treprostinil OrPha kann mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Dabei wird eine chirurgisch eingesetzte, völlig interne implantierbare Infusionspumpe verwendet, die für die intravenöse Verabreichung von Treprostinil OrPha vorgesehen ist und mit einem Alarmsignal zur Warnung bei Blockierungen und leere Batterien und einem internen 0.22-μm-Filter zur Begrenzung des Bakteriämie-Risikos ausgestattet ist. Implantierbare Infusionspumpen sind mit verschiedenen Behältervolumen in verschiedenen Modellen erhältlich, um auf individuelle Bedürfnisse der Patienten abgestimmt zu sein und Über- und Unterdosierungen zu vermeiden. Die Lebensdauer des Septums der Pumpe sollte mindestens 500 Punktionen für den Füllanschluss und 250 Punktionen für den Katheteranschluss betragen.
Die Gebrauchsanweisung des Pumpenherstellers zur Vorbereitung, Implantation, Überwachung und zu den wiederholten Befüllungen der Infusionspumpe ist unbedingt zu beachten.
Basierend auf den zur Verfügung stehenden experimentellen Daten zur Stabilität von Treprostinil OrPha ist es vorzuziehen, zur Befüllung des Behälters der implantierbaren Infusionspumpe eine höhere Konzentration als 0.5 mg/ml zu verwenden (siehe «Sonstige Hinweise», «Haltbarkeit nach Anbruch»). Die Gebrauchsanweisung der Infusionspumpe enthält genaue Angaben für die nötigen Berechnungen in Abhängigkeit von Körpergewicht und Pumpenmerkmalen.
Die intravenöse Dauerinfusion von Treprostinil OrPha über eine implantierbare Infusionspumpe sollte ausgewählten Patienten und Patientinnen vorbehalten sein, die die Prozedur an sich vertragen und bereits eine Toleranz gegenüber Treprostinil gezeigt haben, bei denen der Zustand im Rahmen der Treprostinil-Infusion stabil ist und bei denen die subkutane Verabreichung oder die intravenöse Dauerinfusion mit einer externen Pumpe nicht mehr vertragen wird, nicht infrage kommt oder abgelehnt wird.
Die Anfangsdosis von Treprostinil OrPha mit der implantierbaren Infusionspumpe entspricht der stabilen Dosis, die mit einer externen Infusionspumpe zum Umstellungszeitpunkt verabreicht wird. Die implantierbare Infusionspumpe ist nicht zur Steigerung der Dosierung nach Therapiestart vorgesehen.
Die Infusionspumpe darf nur von qualifizierten Ärzten und Ärztinnen implantiert werden, die in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems geschult sind.
Die Infusionspumpe darf nur im Spital von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal nachgefüllt werden, das in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems unter Beachtung der Bedienungsanleitung geschult ist.
Die implantierbaren Infusionspumpen mit konstanter Durchflussrate können im Laufe ihrer Verwendung Abweichungen der Infusionsrate aufweisen. Eine sichere klinische Verwendung der implantierten Pumpe wird gewährleistet, indem die tatsächliche klinische Durchflussrate von einer mit der Verwendung der Pumpe vertrauten medizinischen Fachperson bei jeder Befüllung berechnet wird, wobei das in der Pumpe verbleibende Restvolumen des Arzneimittels bei jeder erneuten Befüllung berücksichtigt wird. Dabei ist die Bedienungsanleitung der Infusionspumpe für entsprechende Massnahmen zu beachten.
Die Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, im Falle eines Warnsignals für eine Blockierung umgehend das behandelnde Spital zu kontaktieren.
Zurzeit ist keine implantierbare Pumpe verfügbar. Daher kann diese Applikationsart nur bei Patienten mit einer bereits implantierten Pumpe erfolgen.