Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
SOLAR-1 Sicherheitsinformationen:
Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten > 6 Monate lang exponiert waren.
Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrhö, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokaliämie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.
Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%)
Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%)
Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*
Gelegentlich: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%)
Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%)
Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht
Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%)
Häufig: Akute Nierenschädigung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%)
Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, Lymphödem
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Augenerkrankungen
Unbekannt: Uveitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Unbekannt: Kolitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Unbekannt: Angioödem
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hyperglykämie
In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8 %) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ < 160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 28,9 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7 %) Patienten berichtet.
In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch (NBZ > 100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4 %) und 4,2 % der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5 %) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2 % während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95 % KI: 8 bis 13 Tage).
In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
Hautausschlag
In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9 % (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3 % (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23 % (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55 % (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7 % vs. 53,9 %), Hautausschlag Grad 3 (11,6 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen)
In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7 %, 44,7 % bzw. 27,1 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 3 (1,1 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3 % bzw. 6,7 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1 %) und 104/164 (63,4 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2 % der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4 % der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
Abweichungen der Laborwerte
Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit > 5 % höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79 % für Glukose erhöht, 67 % für Kreatinin erhöht, 52 % für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52 % für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44 % für Alaninaminotransferase erhöht, 42 % für Hämoglobin erniedrigt, 42 % für Lipase erhöht, 27 % für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26 % für Glukose erniedrigt, 21 % für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14 % für Kalium erniedrigt, 14 % für Thrombozytenzahl vermindert, 14 % für Albumin erniedrigt and 11 % für Magnesium erniedrigt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.