Zusammensetzung

Wirkstoffe: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
Hilfsstoffe: Keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Flasche Zelstro 2,25 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:
Praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 2,0 g et tazobactamum 0,25 g corresp. piperacillinum natricum 2,085 g et tazobactamum natricum 0,268 g.
1 Flasche Zelstro 4,5 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:
Praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 4,0 g et tazobactamum 0,5 g corresp. piperacillinum natricum 4,17 g et tazobactamum natricum 0,5366 g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zelstro ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
Erwachsene
·Infektionen der Atemwege
·Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
·Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen
·Infektionen der Haut und Weichteile
·Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten
·Sepsis einschliesslich Septikämie
In bedrohlichen Situationen kann die Therapie schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.
Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.
Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Zelstro in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung beträgt dreimal täglich 2,25-4,5 g Zelstro.
Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2,25 g und 4,5 g Zelstro, drei- bis viermal täglich verabreicht, variieren.
Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten
Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.
Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Zelstro bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.
Empfohlene Dosierung
Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen
Für 2–12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112,5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12,5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.
Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4,5 g (4 g Piperacillin, 0,5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.
Nierenfunktionsstörungen
Kinder von 2–12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Zelstro wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2–12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.
Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.
Piperacillin/Tazobactam kann schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose hervorrufen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten die einen Hautausschlag entwickeln, sollten daher eng überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen fortschreiten.
Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.
Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.
Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.
Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).
Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.
Zelstro ist eine Na+-haltige Verbindung (Zelstro enthält 54 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.
Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Zelstro-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten verbunden. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.
Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe «Interaktionen»).
Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Zelstro sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Interaktionen

Antikoagulantien
Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.
Probenecid
Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Zelstro führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.
Vancomycin
In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.
Zwischen Zelstro und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Aminoglykoside
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Bei gleichzeitiger Applikation von Zelstro und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Zelstro zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind dem Kapitel «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten» zu entnehmen.
Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ
Die simultane Verabreichung von Zelstro und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.
Methotrexat
Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt, haben aber bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen bei Ratten eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
Man verfügt über keine angemessenen und gut-kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.
Zelstro sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Zelstro soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: Sehr häufig: ≥1/10; Häufig: <1/10, ≥1/100; Gelegentlich: <1/100, ≥1/1'000; Selten: <1/1'000, ≥1/10'000; Sehr selten: <1/10'000; Unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.
Selten: pseudomembranöse Kolitis.
Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.
Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.
Selten: Agranulozytose.
Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.
Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.
Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.
Unbekannt: Delirium.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Selten: Epistaxis.
Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.
Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (11,3%).
Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.
Selten: Stomatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.
Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.
Selten: Epidermolysis acuta toxica.
Unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis bullös, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura.
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.
Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.
Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Schüttelfrost.
Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Epistaxis.
Nach der Markteinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen
Bei der Kombination von Zelstro mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.
Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht.

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Zelstro nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.
Symptome der Intoxikation
Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.
Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.
Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.
Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.
Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.
Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01CR05
Zelstro ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
·Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
·Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen.
·Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen.
·niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Sensibilität
Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.
Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Quellen:
·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1. Januar 2012
·Piperacillin-Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22. November 2010
S = Sensitiv. R = Resistent.
a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.
b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.
Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Resistenzlage in Europa

$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.
Resistenzlage in der Schweiz
Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Pharmakokinetik

Zelstro kann intravenös verabreicht werden.
Piperacillin
Absorption
Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23,4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34,4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0,6–1,2 h.
Distribution
Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16–21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.
Elimination
Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.
Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10–20% über die Galle ausgeschieden.
Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.
Tazobactam
Absorption
Die Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0,7–1,2 h.
Distribution
Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20–23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.
Elimination
Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.
Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0,6–0,7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.
Leberfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Zelstro ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Präklinische Daten

Karzinogenität
Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.
Mutagenität
Piperacillin/Tazobactam
Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
·mikrobieller Mutagenitätsassay.
·ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test).
·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary).
·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
Piperacillin
Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.
Tazobactam
Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
·mikrobieller Mutagenitätsassay.
·ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test).
·HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary).
·Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.
In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.
In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur embryo-fötalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.
Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.
Beeinträchtigung der Fertilität
Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Instabilität sollte Zelstro nicht gleichzeitig mit natriumhydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.
Bei kombinierter Anwendung von Zelstro mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.
Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.
Zelstro sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.
Zelstro soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.
Die Ringer-Lactate-Lösung ist mit Zelstro nicht kompatibel.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wie auch andere Penicilline kann Zelstro im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.
Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.
Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Zelstro behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Zelstro behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.
Haltbarkeit
Die rekonstituierte Zelstro–Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Infusionslösungen
Zelstro wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.
Zur Herstellung der Infusionslösung sollte die Durchstechflasche leicht geklopft werden, damit sich das enthaltene Pulver von Wand und Boden löst. Unter Schütteln wird das Lösungsmittel entlang der Innenwänden in die Durchstechflasche zugegeben und solange geschüttelt, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat; im Allgemeinen nach 5–10 Minuten.

* Lösungsmittel, die für die Rekonstitution kompatibel sind:
·Wasser für Injektionszwecke(1).
·0,9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion.
Die rekonstituierte Zelstro -Lösung kann mit einem der unten aufgeführten Lösungsmittel für intravenöse Anwendung weiter auf das gewünschte Volumen (z.B. 50–150 ml) verdünnt werden:
·Wasser für Injektionszwecke(1).
·0,9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion.
·Glukoselösung 5%.
(1) Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Zulassungsnummer

67361 (Swissmedic)

Packungen

2,25 g (2 g/0,25 g): 20 ml Flasche. Schachtel mit 1 Flasche und Schachtel mit 10 Flaschen. [A]
4,5 g (4 g/0,5 g): 50 ml Flasche. Schachtel mit 1 Flasche und Schachtel mit 10 Flaschen. [A]

Zulassungsinhaberin

Acino Pharma AG, Liesberg

Stand der Information

April 2019