Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in Dosen von 250, 500, 1 000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.
Toxizität nach Einzelgabe und wiederholter Gabe
Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2 800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1 000 mg/kg/Tag (Exposition (AUC) ca. 15-fach die menschliche Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg) ermittelt. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie traten in Ratten, die mit Carglumsäure behandelt worden waren, ab der niedrigsten Dosis (100 mg/kg/Tag) vermehrt myxomatöse Veränderungen der Herzklappen (v.a. Mitralklappe), Klappenthrombosen und Niereninfarkte auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Gentoxizität
Carbaglu zeigte keine signifikante mutagene Aktivität bei einer Reihe von Gentoxizitätstests, die in vitro (Ames-Test, humane Lymphozytenmetaphase-Analyse) und in vivo (Mikronukleustest bei Ratten) durchgeführt wurden.
Kanzerogenität
In einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie in Ratten mit Dosen bis 1 000 mg/kg/Tag zeigte Carglumsäure kein kanzerogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternaltoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg etwa dem 70-Fachen bei Ratten und dem 6-Fachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von Muttertieren, die mit 2 000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2 000 mg/kg/Tag entsprach etwa dem 23-Fachen bzw. dem 70-Fachen der menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg.