Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht.
Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nieren- und Herztransplantationspatienten ähnlich.
Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.
In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation). Dies wird als Nichtstationarität der MPA-Pharmakokinetik bezeichnet.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.
Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil beträgt 94%.
Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (Cmax) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.
Kapseln und Filmtabletten sind bioäquivalent.
Die MPA-AUC-Werte der Nierentransplantationspatienten, die eine Infusion von zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil intravenös pro Tag in der unmittelbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g CellCept beobachtet werden.
Distribution
MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. Dieser Wert hängt von der Nierenfunktion ab. Veränderungen der Albuminbindung nach Therapiebeginn erklären möglicherweise die Variabilität der MPA-Pharmakokinetik. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.
Metabolismus
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA metabolisiert.
MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.
Elimination
Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert, weshalb nur angenäherte Werte angegeben werden können. Bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden Clearance-Werte von etwa 10,6 l/h bzw. 8,27 l/h sowie Halbwertszeiten von 17 h beobachtet. Bei Transplantationspatienten waren die mittleren Clearance-Werte höher (Bereich: 11,9-34,9 l/h) und die mittleren Halbwertszeiten kürzer (5-11 h), wobei zwischen Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten wenig Unterschied bestand. Für den einzelnen individuellen Patienten hängen diese Eliminationsparameter unter anderem von der Art einer allenfalls gleichzeitigen Behandlung mit anderen Immunsuppressiva, der seit der Transplantation vergangenen Zeitspanne, der Plasmaalbuminkonzentration und der Nierenfunktion ab. Diese Ko-Faktoren können erklären, warum bei der gleichzeitigen Verabreichung von CellCept und Ciclosporin eine geringere Exposition zu beobachten ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und weshalb die Plasmakonzentrationen im Vergleich zu den unmittelbar nach der Transplantation beobachteten Werten mit der Zeit tendenziell steigen (siehe «Pharmakokinetik – Absorption»).
Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g auf 3 g täglich vergleichbar.
Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion
Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0-12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC0-12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis Dreifache erhöht.
Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche CellCept in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase ähnlich.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil und seinen Metaboliten war, basierend auf limitierten Studiendaten, bei älteren Transplantationspatienten im Vergleich zu jüngeren Transplantationspatienten nicht verändert.