Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03BB04
Wirkungsmechanismus
Tiotropium ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen bindet Tiotropiumbromid kompetitiv und antagonistisch reversibel an den M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur; antagonisiert dort die cholinerge (bronchokonstriktive) Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.
Pharmakodynamik
Tiotropium dissoziiert insbesondere von M3-Rezeptoren langsam und weist eine signifikant längere Dissoziationshalbwertszeit als Ipratropium auf. Die Dissoziation von M2-Rezeptoren ist schneller als die von M3-Rezeptoren, was sich in in-vitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorsubtypenselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm umfasste zwei 1-jährige, zwei 12-wöchige und zwei 4-wöchige randomisierte, doppelblinde Studien an 2'901 COPD-Patienten (von denen 1'038 eine Dosis von 5 Mikrogramm Tiotropium erhielten). Die 1-Jahres-Programme bestanden aus zwei Placebo-kontrollierten Prüfungen. Die beiden 12-Wochen-Studien waren sowohl aktiv (Ipratropium-) als auch Placebo-kontrolliert. In allen sechs Studien wurde die Lungenfunktion untersucht. Zusätzlich wurden in den beiden 1-jährigen Studien die Entwicklung von Dyspnoe, gesundheitsbezogener Lebensqualität und der Einfluss auf Exazerbationen untersucht.
Langzeitdaten
Dyspnoe
Spiriva Respimat verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnoea Index) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche Verbesserung 1,05 Einheiten; 95% KI: 0,73-1,38 Einheiten, p <0,0001). Die Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraumes bestehen.
COPD-Exazerbationen
In drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 1-Jahres-Studien führte die Behandlung mit Spiriva Respimat zu einem signifikant reduzierten Risiko einer COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo. COPD-Exazerbationen wurden definiert als «ein Komplex bestehend aus mindestens zwei respiratorischen Ereignissen/Symptomen über eine Dauer von drei Tagen oder mehr, mit der Notwendigkeit einer Änderung der Behandlung (Verschreibung von Antibiotika und/oder systemischen Kortikosteroiden und/oder eine bedeutende Änderung der verschriebenen Atemwegsmedikamente)».
Die Behandlung mit Spiriva Respimat führte zu einem reduzierten Risiko einer Hospitalisierung aufgrund einer COPD-Exazerbation (signifikant in einer entsprechend gepowerten grossen Exazerbationsstudie).
Die gepoolte Analyse von zwei Phase-III-Studien und die separate Analyse einer zusätzlichen Exazerbationsstudie werden in Tabelle 1 gezeigt. Alle Atemwegsmedikamente ausser Anticholinergika und langwirksamen Beta-Agonisten waren als Begleitmedikation erlaubt, d.h. schnell wirksame Beta-Agonisten, inhalative Kortikosteroide und Xanthine. Langwirksame Beta-Agonisten waren in der Exazerbationsstudie zusätzlich erlaubt.
Tabelle 1: Statistische Analyse der COPD-Exazerbationen und der Hospitalisierungen aufgrund von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit mittelgradiger bis sehr schwerer COPD

a Zeit bis zum ersten Ereignis: Behandlungstage, nach denen bei 25% der Patienten mindestens eine COPD-Exazerbation/Hospitalisierung aufgrund einer Exazerbation auftrat.
In Studie A trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 112 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 173 auftrat (p = 0,09).
In der Studie B trat bei 25% der Placebo-Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 74 auf, während unter Spiriva Respimat bei 25% der Patienten eine Exazerbation bis zum Tag 149 auftrat (p <0,0001).
b Hazard Ratios wurden anhand eines Cox Proportional Hazard Modell geschätzt. Der Prozentsatz der Risikoreduktion beträgt 100 x (1 - Hazard Ratio).
c Poisson Regression. Risikoreduktion beträgt 100 x (1 - Rate Ratio).
d Das Poolen wurde beim Studiendesign spezifiziert. Die Exazerbationsendpunkte wurden in Einzelanalysen der beiden 1-Jahres-Studien signifikant verbessert.
Aktiv-kontrollierte Tiotropium-Langzeitstudie
Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde eine grosse randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit einer Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt. 5'711 Patienten erhielten Spiriva Respimat, 5'694 Patienten erhielten Spiriva HandiHaler. Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (beliebiger Ursache), sowie in einer Substudie mit 906 Patienten die FEV1-Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.
Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter Spiriva Respimat und unter Spiriva HandiHaler numerisch vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; 95% KI: 0,93-1,03). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug bei Spiriva Respimat 756 Tage und bei Spiriva HandiHaler 719 Tage.
Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum Spiriva HandiHaler. Der mittlere Unterschied im FEV1-Tiefstwert von Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler betrug -0,010 l (95% KI: -0,038 bis +0,018 l).
In der Post-Marketing-Studie TIOSPIR zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler war die Gesamtmortalität, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus, vergleichbar (Hazard Ratio Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; 95% KI: 0,84-1,09), bei einer Behandlungsdauer von 13'135 bzw. 13'050 Patientenjahren.
In den Placebo-kontrollierten Studien mit Nachverfolgung des Vitalstatus bis zum Ende der vorgesehenen Behandlungsperiode ergab sich unter der Therapie mit Spiriva Respimat eine numerische Zunahme der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo (Rate Ratio: 1,33; 95% KI: 0,93-1,92), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva Respimat von 2'574 Patientenjahren. Die erhöhte Mortalität wurde bei Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung beobachtet. Unter der Therapie mit Spiriva HandiHaler ergab sich eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 13% (Hazard Ratio Tiotropium/Placebo, einschliesslich Nachverfolgung des Vitalstatus: 0,87; 95% KI: 0,76-0,99), bei einer Behandlungsdauer mit Spiriva HandiHaler von 10'927 Patientenjahren. Weder in der Placebo-kontrollierten Studie mit Spiriva HandiHaler noch in der TIOSPIR-Studie zum Vergleich von Spiriva Respimat und Spiriva HandiHaler wurde in der Subgruppe der Patienten mit bekannter Herzrhythmusstörung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Spririva Respimat wurde bei Jugendliche unter 18 Jahren nicht untersucht.
Weitere Informationen
Placebo-kontrollierte Studien.
Lungenfunktion
Die einmal tägliche Anwendung von Tiotropium Inhalationslösung führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche FEV1-Verbesserung nach 30 Minuten: 0,113 l; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,102-0,125 l; p <0,0001). Diese hielt im Steady State für die Dauer von 24 Stunden an: durchschnittliche FEV1-Verbesserung im Vergleich zu Placebo 0,122 l; 95% KI: 0,106-0,138 l; p <0,0001.
Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von einer Woche erreicht.
Spiriva Respimat verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäss den täglichen Aufzeichnungen der Patienten im Vergleich zu Placebo (durchschnittliche PEFR-Verbesserung: durchschnittliche Verbesserung am Morgen 22 L/min; 95% KI: 18 bis 55 L/min, p <0,0001; abends 26 L/min; 95% KI: 23 bis 30 L/min, p <0,0001). Die Anwendung von Spiriva Respimat führte im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion an bronchodilatatorischer Notfallmedikation (durchschnittliche Verbesserung in der Anwendung nach Bedarf um 0,66 Anwendungen pro Tag, 95% KI: 0,51 bis 0,81 Anwendungen pro Tag, p <0,0001).
Die bronchodilatatorische Wirkung von Spiriva Respimat blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über ein Jahr Anwendungsdauer bestehen.