Pharmakokinetik

Absorption
Tiotropiumbromid ist eine nicht chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Tiotropiumbromid wird als Inhalationslösung mittels Respimat Inhalator angewendet. Annähernd 40% der inhalierten Dosis wird in der Lunge, dem Zielorgan, deponiert. Die verbleibende Dosis gelangt in den Gastrointestinaltrakt. Ein Teil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.
Nach Inhalation durch junge gesunde Probanden zeigten Daten zur Urinausscheidung, dass annähernd 33% der mit dem Respimat inhalierten Dosis den systemischen Blutkreislauf erreichen. Orale Tiotropiumbromid-Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3% auf. Ein Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Resorption dieser quartären Ammonium-Verbindung ist nicht zu erwarten. Die maximale Tiotropium-Plasmakonzentration wurde 5-7 Minuten nach Inhalation beobachtet. Vergleichende Daten zur sytemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder dem HandiHaler ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Im Steady State wurde bei COPD-Patienten unter Behandlung mit 2 Hüben Respimat (5 mcg) ein Spitzen-Plasmaspiegel von Tiotropium von 10,5 pg/ml erreicht. Dieser Wert fiel einem Multikompartimentmodell folgend schnell ab. Die tiefste Plasmakonzentration im Steady State betrug 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12.9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1.71 pg/ml.
Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie bei COPD-Patienten gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler, während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffes beträgt 72%, das Verteilungsvolumen 32 l/kg. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in einem bedeutenden Masse passiert.
Metabolismus
Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropiumbromid wird nicht-enzymatisch zu Alkohol (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind.
In vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (<20% der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschliessende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase II-Metaboliten metabolisiert wird.
In vitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP-2D6 (und 3A4)-Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropiumbromid hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium liegt bei gesunden Probanden und COPD-Patienten zwischen 27 und 45 Stunden nach Inhalation. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Anwendung wird Tiotropium hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation der Lösung bis zum Steady State liegt die Urinausscheidung bei COPD-Patienten bei 18,6% der Dosis (0,93 μg), der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Nach Inhalation der Lösung durch gesunde Probanden liegt die Urinausscheidung bei 20,1-29,4% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbiertem Arzneimittel im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nierenclearance von Tiotropium liegt über der Creatinin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist.
Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
Linearität/Nicht Linearität
Unabhängig von der Darreichungsform zeigt Tiotropium im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium im Fall einer Leberfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
Nierenfunktionsstörungen
Die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 50-80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8-30% höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten, verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance >80 ml/min).
Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von Tiotropium (82% höhere AUC0-4h und 52% höhere Cmax), verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Pulverinhalation bestätigt.
Ältere Patienten
Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging ein fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahre bis 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) einher. Dies führte jedoch nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder Cmax,ss-Werte.
Genetische Polymorphismen
In einem Studienquervergleich war die mittlere Spitzen-Plasmakonzentration von Tiotropium, 10 Minuten nach Inhalation, im Steady State bei japanischen COPD-Patienten 20-70% höher als bei weissen COPD-Patienten. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.