Zusammensetzung

Rucaparib als Rucaparibcamsylat
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Jede Rubraca 200 mg Filmtablette enthält bis zu 1,2 mg Natrium.
Jede Rubraca 250 mg Filmtablette enthält bis zu 1,5 mg Natrium.
Jede Rubraca 300 mg Filmtablette enthält bis zu 1,8 mg Natrium.
Rubraca 200 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug
Polyvinylalkohol (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talkum (E553b)
Brillantblau FCF-Aluminiumsalz (E133)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Rubraca 250 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug
Polyvinylalkohol (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talkum (E553b)
Rubraca 300 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug
Polyvinylalkohol (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rubraca ist indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patientinnen mit einer pathogenen BRCA Mutation (Keimbahn oder somatisch) und fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie bei Vorliegen einer vollständigen oder partiellen Remission.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Rucaparib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren ist.
Übliche Dosierung
Vor der Anwendung von Rubraca ist das Vorliegen einer BRCA-Mutation festzustellen (Für weitere Informationen siehe Kapitel Klinische Wirksamkeit).
Die empfohlene Dosierung für Rubraca beträgt 600 mg (zwei 300 mg Tabletten) zweimal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 1.200 mg entspricht, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Wenn eine Patientin eine Dosis vergessen hat, sollte die Patientin erst wieder die nächste planmässige Dosis Rubraca einnehmen. Erbrochene Dosen sollen nicht ersetzt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Um unerwünschte Wirkungen zu mindern, muss eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisanpassung erwogen werden.
Erhöhte Lebertransaminasewerte (Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin- Aminotransferase (ALT)) treten frühzeitig während der Behandlung auf und klingen meist wieder ab. Erhöhte AST/ALT-Werte 1. bis 3. Grades können ohne Änderung der Rucaparib-Dosis oder mit einer Behandlungsmodifikation (Dosisunterbrechung und/oder -reduktion) behandelt werden.
Nebenwirkungen 4. Grades erfordern eine Behandlungsmodifikation (siehe Tabelle 2).
Andere mittelschwere bis schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen können mit Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen behandelt werden, sofern sie mit einer entsprechenden symptomatischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert sind.
Empfohlene Dosisanpassungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 Empfohlene Dosisanpassungen

Tabelle 2 Behandlung therapiebedingter AST/ALT-Erhöhungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da für Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur begrenzte Daten vorliegen, müssen diese sorgfältig hinsichtlich Leberfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden. Klinische Daten zu Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin mehr als 3-facher ULN) liegen nicht vor (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”). Daher wird Rucaparib nicht für die Anwendung bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance [CLcr] zwischen 30 and 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode). Mangels Daten gibt es keine empfohlene Anfangsdosis für Patientinnen mit CLcr weniger als 30 ml/min oder dialysepflichtigen Patientinnen (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).
Ältere Patienten
In den klinischen Studien waren 40% (297/749) der Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit Rubraca behandelt wurden, 65 Jahre oder älter und 9% (65/749) waren 75 Jahre oder älter. Nebenwirkungen 3.-4. Grades traten bei 65% der Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter und in 63% der Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder älter auf. Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades bei Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter waren Anämie, Müdigkeit/Asthenie und erhöhte ALT/AST-Werte. Es wurden keine wesentlichen Sicherheitsunterschiede zwischen diesen Patientinnen und jüngeren Patientinnen bei der Erhaltungstherapie von rezidivierendem Ovarialkarzinom oder bei der Behandlung von BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom nach zwei oder mehr Chemotherapien beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rubraca bei Kindern oder Jugendlichen ist nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Rubraca ist zum Einnehmen und kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosen sollten mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter Zusammensetzung genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit von Rubraca zur Behandlung eines rezidivierten oder progredienten EOC, FTC oder PPC wurde bei Patientinnen, die eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor erhielten, nicht untersucht. Daher ist die Anwendung in dieser Patientinnenpopulation nicht empfohlen.
Hämatologische Toxizität
Während der Behandlung mit Rucaparib werden möglicherweise Myelosuppressionsereignisse (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) beobachtet. Diese werden meist erstmals nach 8-10 Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Diese Nebenwirkungen können mit supportiven Massnahmen und/oder in schwereren Fällen mit Dosisanpassung behandelt werden. Die Erstellung eines grossen Blutbildes vor Beginn der Behandlung mit Rubraca und danach monatlich ist ratsam. Die Behandlung mit Rubraca darf erst begonnen werden, wenn die Patientinnen sich von den hämatologischen Toxizitäten infolge einer vorherigen Chemotherapie (≤ 1. Grades CTCAE) erholt haben.
Es sollten unterstützende Therapiemassnahmen sowie institutionelle Richtlinien zur Behandlung niedriger Blutzellzahlen bei Anämie und Neutropenie zur Anwendung kommen. Rubraca sollte abgesetzt bzw. die Dosis sollte gemäss Tabelle 1 (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») reduziert und das Blutbild wöchentlich bis zum Abklingen überwacht werden. Wenn sich die Werte nach 4 Wochen nicht bis auf Grad 1 CTCAE oder besser gebessert haben, sollte die Patientin für weitere Untersuchungen an einen Hämatologen überwiesen werden.
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patientinnen berichtet, die mit Rucaparib behandelt wurden. Die Dauer der Therapie mit Rucaparib bei Patientinnen, die ein MDS bzw. eine AML entwickelt haben, reichte von weniger als 1 Monat bis zu etwa 6 Jahren.
Bei Verdacht auf MDS/AML sollte die Patientin für weitere Untersuchungen wie Knochenmarkuntersuchung und Blutuntersuchung zur Zytogenetik an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn sich die MDS/AML-Diagnose nach der Untersuchung auf anhaltende hämatologische Toxizität bestätigt, muss Rubraca abgesetzt werden.
Lichtempfindlichkeit
Bei Patientinnen, die mit Rucaparib behandelt wurden, wurde Lichtempfindlichkeit beobachtet. Patientinnen sollten den Aufenthalt in direktem Sonnenlicht vermeiden, da sie während der Behandlung mit Rucaparib leichter einen Sonnenbrand bekommen. Beim Aufenthalt im Freien sollten Patientinnen eine Kopfbedeckung und schützende Kleidung tragen sowie Sonnenschutzmittel und Lippenbalsam mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) von mindestens 50 anwenden.
Embryo-fötale Toxizität
Rubraca kann bei Gabe an eine schwangere Frau, basierend auf seinem Wirkmechanismus und Ergebnissen aus Tierstudien, fötale Schäden verursachen.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die Gabe von Rucaparib während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen, die dem 0,04-fachen AUC0-24h der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen, zum embryo-fötalen Tod. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Dauer der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Einnahme von Rubraca wirksame Kontrazeptiva anzuwenden (siehe Abschnitte “Schwangerschaft, Stillzeit” und “Eigenschaften/Wirkungen”).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte klinischen Daten für Rucaparib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. In einer klinischen Studie wurde Rucaparib nach einmaliger Verabreichung bei 8 Patienten mit einem soliden Tumor und mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung müssen daher während der Behandlung mit Rucaparib sorgfältig hinsichtlich Leberfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden. Für Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Daten vor, so dass die Anwendung von Rucaparib bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

Interaktionen

Wirkung von Rubraca auf andere Arzneimittel
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten wurden die Wirkungen von Steady-State-Rucaparib in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP und P-gp mit oralen Einzeldosen empfindlicher Substrate (Koffein, S-Warfarin, Omeprazol, Midazolam, Rosuvastatin bzw. Digoxin) beurteilt. Ausserdem wurde die Wirkung von Rucaparib auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) evaluiert. Die Daten deuten darauf hin, dass Rucaparib ein moderater Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A ist. Rucaparib hemmt zudem marginal P-gp im Darm, ausserdem bewirkt es eine schwache Hemmung von BCRP im Darm.
CYP1A2-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Koffein, während ein moderater Anstieg des AUCinf-Werts von Koffein auf das 2,55-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 2,12, 3,08). Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden, insbesondere Arzneimitteln, die einen engen therapeutischen Index haben (z. B. Tizanidin, Theophyllin), können basierend auf entsprechender klinischer Überwachung Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.
CYP2C9-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von S-Warfarin auf das 1,05-Fache (90 %-KI: 0,99 bis 1,12) bzw. den AUC0-96h-Wert auf das 1,49-Fache (90 %-KI: 1,40 bis 1,58). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP2C9-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Warfarin, Phenytoin), können bei klinischer Indikation Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist geboten und bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin muss eine zusätzliche Überwachung der International Normalised Ratio (INR) in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rucaparib ist eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels von Phenytoin in Betracht zu ziehen.
CYP2C19-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Omeprazol auf das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,93 bis 1,27) und den AUCinf-Wert auf das 1,55-Fache (90 %-KI: 1,32 bis 1,83). Das Risiko eines klinisch relevanten Effekts einer Begleitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ist wahrscheinlich gering (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2C19- Substrate sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet.
CYP3A-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Midazolam auf das 1,13-Fache (90 %-KI: 0,95 bis 1,36) und den AUCinf-Wert auf das 1,38-Fache (90 %-KI: 1,13 bis 1,69). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin). Bei klinischer Indikation können je nach beobachteten Nebenwirkungen Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Terfenadin und Ergotamin / Dihydroergotamin sind in der Schweiz nicht zugelassen.
Orale Kontrazeptiva
Rucaparib erhöhte die Cmax von Ethinylestradiol um das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,94 bis 1,27) und die AUClast um das 1,43-Fache (90 %-KI: 1,15 bis 1,77). Rucaparib erhöhte die Cmax von Levonorgestrel um das 1,19-Fache (90 %-KI: 1,00 bis 1,42) und die AUClast um das 1,56-Fache (90 %-KI: 1,33 bis 1,83). Bei gleichzeitig angewendeten oralen Kontrazeptiva wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
BCRP-Substrate
Rucaparib erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 1,29-Fache (90 %-KI: 1,07 bis 1,55) und die AUCinf um das 1,35-Fache (90 %-KI: 1,17 bis 1,57). Bei gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, bei denen es sich um BRCP-Substrate handelt, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
P-gp-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Digoxin, während ein marginaler Anstieg des AUC0-72h-Werts auf das 1,20-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 1,12 bis 1,29). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erhöhen und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h. Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rubraca
Es wurden keine Enzyme identifiziert, die für die Verstoffwechslung von Rucaparib verantwortlich sind. In-vitro-Daten zeigten, dass CYP2D6 und in etwas geringerem Ausmass CYP1A2 und CYP3A4 Rucaparib metabolisieren können. Obwohl die durch CYP3A4 vermittelte Verstoffwechselung von Rucaparib in vitro langsam war, kann ein signifikanter Beitrag von CYP3A4 in vivo nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder - Induktoren ist Vorsicht geboten.
In vitro wurde gezeigt, dass Rucaparib ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Eine Wirkung von P-gp und BRCP-Inhibitoren auf die Rucaparib-PK kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn Rucaparib gleichzeitig mit Arzneimitteln, die starke P-gp-Inhibitoren sind, gegeben wird, ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
Basierend auf den Ergebnissen von tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus kann Rubraca bei der Anwendung bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, führte die Gabe von Rucaparib während des Zeitraums der Organogenese bei mütterlichen Expositionen, die dem 0,04-fachen AUC0-24h von Patienten betrug, welche die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich erhielten, zum embryo-fötalen Tod (siehe auch Abschnitt „Präklinische Daten”).
Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es gibt keine Informationen über den Übergang von Rucaparib in die Muttermilch oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den gestillten Säugling. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Rubraca bei gestillten Säuglingen sind stillende Frauen darauf hinzuweisen während der Behandlung mit Rubraca und 2 Wochen lang nach der letzten Einnahme nicht zu stillen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Rubraca Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen. Rubraca kann bei der Anwendung bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Patientinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis von Rucaparib eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rubraca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patientinnen, die während der Behandlung mit Rubraca über Müdigkeit, Übelkeit oder Schwindel berichten, ist anzuraten, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”) vorsichtig zu sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Rucaparib basiert auf Daten von 937 Patientinnen, die an klinischen Studien für die Behandlung eines Ovarialkarzinoms mit Rucaparib als Monotherapie teilnahmen.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen auftraten, waren Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie, Erbrechen, Anämie, Schmerzen des Abdomen, Dysgeusie, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, verminderter Appetit, Diarrhoe, Thrombozytopenie und erhöhte Kreatininwerte. Die Nebenwirkungen waren mehrheitlich leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades).
Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die bei > 5 % der Patientinnen auftraten, waren Anämie (23 %), erhöhte ALT-Werte (10 %), Müdigkeit/Asthenie (10 %), Neutropenie (8 %), Thrombozytopenie (6 %) und Übelkeit (5 %). Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei > 2 % der Patientinnen auftrat, war Anämie (5 %).
Nebenwirkungen, die am häufigsten zu Dosisreduktionen oder -unterbrechungen führten, waren Anämie (20 %), Müdigkeit/Asthenie (18 %), Übelkeit (16 %), Thrombozytopenie (15 %) und erhöhte ALT/AST-Werte (10 %). Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, traten bei 10 % der Patientinnen auf, wobei Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie und Müdigkeit/Asthenie die häufigsten Nebenwirkungen waren, die zu dauerhaftem Absetzen führten.
Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) auf der Ebene des bevorzugten Begriffes aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000,
< 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) gradiert.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämiea (alle Grade; Grad ≥ 3)
aMDS/AML-Rate basierend auf der gesamten Patientenpopulation von 1321 Patientinnen, die eine Dosis Rucaparib oral angewendet haben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämieb (alle Grade: 42,2%; Grad ≥ 3: 23,2%), Thrombozytopenieb (alle Grade: 26,1%), Neutropenieb (alle Grade: 16,2%)
Häufig: Leukopenieb (alle Grade; Grad ≥ 3), Lymphopenieb (alle Grade), Thrombozytopenieb (Grad ≥
3), Neutropenieb (Grad ≥ 3), febrile Neutropenie (alle Grade; Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Lymphopenieb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionenc (alle Grade)
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionenc (Grad ≥3)
c Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Schwellungen/Ödeme im Gesicht und Augenbereich.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (alle Grade: 32,8%), erhöhtes Kreatinin im Blutb (alle Grade: 19,9%)
Häufig: Verminderter Appetit (Grad ≥ 3), Dehydratation (alle Grade; Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (alle Grade)
Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin im Blutb (Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (alle Grade: 37,6%), Schwindel (alle Grade: 15,8%)
Gelegentlich: Dysgeusie (Grad ≥ 3), Schwindel (Grad ≥ 3)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe (alle Grade)
Gelegentlich: Dyspnoe (Grad ≥ 3)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (alle Grade: 76,9%), Erbrechen (alle Grade: 42,4%), Diarrhoe (alle Grade: 32,6%), Dyspepsie (alle Grade: 11,1%), Schmerzen des Abdomens (alle Grade: 41,4%)
Häufig: Übelkeit (Grad ≥ 3), Erbrechen (Grad ≥ 3), Diarrhoe (Grad ≥ 3), Schmerzen des Abdomens (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Dyspepsie (Grad ≥ 3)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase (alle Grade: 34,8%), erhöhte Aspartat- Aminotransferase (alle Grade: 31,4%)
Häufig: Erhöhte Transaminasenb (alle Grade), erhöhte Alanin-Aminotransferase (Grad ≥ 3), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Erhöhte Transaminasenb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Lichtempfindlichkeitsreaktion (alle Grade: 13,3%), Hautausschlag (alle Grade: 10,1%) Häufig: Makulopapulöser Ausschlag (alle Grade), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (alle Grade), Erythem (alle Grade)
Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktion (Grad ≥ 3), Hautausschlag (Grad ≥ 3), makulopapulöser Ausschlag (Grad ≥ 3), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad ≥ 3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeitd (alle Grade: 75,2%), Fieber (alle Grade: 12,7%)
Häufig: Müdigkeitd (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Fieber (Grad ≥ 3)
d Umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hämatologische Toxizität
Hämatologische Nebenwirkungen aller CTCAE-Grade von Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie wurden bei 42 %, 26 % bzw. 16 % der Patientinnen berichtet. Thrombozytopenie und Anämie führten bei 1,8 % und 2,1 % der Patientinnen zum Absetzen. Nebenwirkungen 3. Grades oder höher CTCAE traten bei 23 % (Anämie), 8 % (Neutropenie) und 6 % (Thrombozytopenie) der Patientinnen auf. Nebenwirkungen einer Myelosuppression 3. Grades oder höher traten meist später im Verlauf der Behandlung ein (nach 2 oder mehr Monaten). Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich (0,5 %) bei Patientinnen unter Behandlung und während der 28-tägigen Sicherheitsnachbeobachtung auftreten, sowie häufig (1,3 %) bei allen Patientinnen, einschliesslich während der langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung (die Berechnung der Rate beruht auf der Sicherheitsgesamtpopulation von 1.321 Patientinnen, die in allen klinischen Studien mindestens eine Dosis orales Rucaparib erhalten haben). In Phase 3 der Zulassungsstudie (ARIEL3) betrug die Inzidenz von MDS/AML während der Therapie der mit Rucaparib behandelten Patientinnen 0,8 %. Obwohl keine Fälle während der Therapie bei Placebo- behandelten Patientinnen beobachtet wurden, wurde über einen Fall bei einer Placebo-behandelten Patientin während der Langzeit-Sicherheitsbeobachtung berichtet. Alle Patientinnen wiesen Faktoren auf, die potenziell die Entwicklung von MDS/AML begünstigen. In allen Fällen hatten die Patientinnen zuvor platinhaltige Chemotherapieregimes und/oder DNA-schädigende Wirkstoffe erhalten. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Gastrointestinale Toxizitäten
Erbrechen und Übelkeit wurden jeweils bei 42 % und 77 % der Patientinnen berichtet und waren meist von geringem Grad (1. bis 3. Grades CTCAE). Schmerzen des Abdomens (als kombinierter Begriff für Schmerzen des Abdomens, Schmerzen des unteren Abdomens, Schmerzen des oberen Abdomens) wurden bei 40,1 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen beobachtet, traten aber auch sehr häufig (33 %) bei Placebo-behandelten Patientinnen auf, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.
Lichtempfindlichkeit
Lichtempfindlichkeit wurde bei 13 % der Patientinnen als Hautreaktion geringen Grades berichtet (1. oder 2. Grades CTCAE) und von 2 (0,2 %) der Patientinnen als CTCAE-Grad ≥ 3.
Aminotransferase-Anstiege im Serum (AST/ALT)
Auf erhöhte Aminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte zurückzuführende Ereignisse wurden bei 38 % (alle Schweregrade) und 11 % (CTCAE-Grad ≥ 3) der Patientinnen beobachtet. Diese Ereignisse traten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib auf, waren reversibel und gingen nur selten mit Bilirubinanstiegen einher. Erhöhte ALT-Werte wurden bei 34,8 % (alle Schweregrade) und 9,9 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen, erhöhte AST-Werte bei 31,4 % (alle Schweregrade) und 2,8 % (≥ CTCAE-Grad 3) beobachtet. Erhöhte ALT- und AST-Werte traten bei 28,6 % (alle Schweregrade) und 2,1 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen auf. Keines dieser Ereignisse erfüllte die Kriterien von Hy’s Gesetz für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung. AST/ALT-Anstiege müssen gegebenenfalls durch Therapieunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen behandelt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt
«Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen konnten die Behandlung mit Rucaparib mit oder ohne Behandlungsmodifikationen fortsetzen, ohne dass es zu einem Wiederauftreten abnormer Leberfunktionswerte vom Schweregrad ≥ 3 kam.
Erhöhte Kreatininwerte im Serum
Serumkreatinin-Anstiege, vorwiegend leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades CTCAE), wurden bei 20 % der Patientinnen innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Vier (0,4 %) der Patientinnen berichteten eine Reaktion 3. Grades CTCAE. Anstiege des Serumkreatinins unter der Rucaparib-Behandlung sind eventuell auf die Inhibition der renalen Transporter MATE1 und MATE2-K zurückzuführen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Anstiege des Serumkreatinins waren klinisch asymptomatisch.
Ältere Patienten
Bei Patientinnen ≥ 75 Jahre nahmen die Häufigkeiten einiger Nebenwirkungen zu: erhöhte Kreatininwerte im Blut (32 %), Schwindel (20 %), Pruritus (15 %) und Gedächtnisstörungen (4 %) waren häufiger als bei Patientinnen < 75 Jahren (18 %, 15 %, 9 % bzw. 1 %).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−59 ml/min) erhöhte sich die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen. Anämie Grad 3 oder 4 (31 %), Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (12 %) und Müdigkeit/Asthenie Grad 3 (15 %) waren häufiger als bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 59-80 ml/min) oder normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) (21
%, 5 % bzw. 8 %).
Leberfunktionsstörung
Es liegen begrenzte klinischen Daten vor, um die Auswirkung einer mittelschweren Leberfunktionsstörung auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu beurteilen. Die Anwendung von Rucaparib bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird mangels klinischer Daten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen der Pharmakokinetik von Rucaparib bei pädiatrischen Patientinnen durchgeführt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Rubraca, und Symptome einer Überdosierung sind nicht geklärt. Bei einem Verdacht auf Überdosierung sollten Ärzte allgemeine, unterstützende Massnahmen durchführen und die Symptome behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

L01XK03
Rucaparib ist ein Inhibitor von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Enzymen, einschließlich PARP- 1, PARP-2 und PARP-3, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In vitro durchgeführte Studien haben gezeigt, dass eine durch Rucaparib induzierte Zytotoxizität die Inhibition der enzymatischen Aktivität von PARP und die vermehrte Bildung von PARP-DNA-Komplexen umfassen kann, was zu DNA-Schäden, zur Apoptose und zum Zelltod führt. Eine erhöhte Rucaparib-induzierte Zytotoxizität sowie Anti-Tumor-Aktivität wurde in Tumorzelllinien mit Defizienzen von BRCA1/2 und anderen DNA- Reparaturgenen festgestellt. Rucaparib konnte bei Maus-Xenograft-Modellen von Humankarzinomen sowohl mit als auch ohne BRCA-Defizienzen das Tumorwachstum reduzieren.
Die pharmakodynamische Reaktion von Rucaparib wurde nicht charakterisiert.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung mehrerer Dosen von Rucaparib auf den QTc-Intervall wurde in einer einarmigen, offenen Studie von 56 Patienten mit einem soliden Tumor untersucht, denen kontinuierliche Dosen Rucaparib von 40 mg einmal täglich (das 0,03-fache der empfohlenen Dosis) bis 840 mg zweimal täglich (das 1,4-fache der empfohlenen Dosis) verabreicht wurden.
Basierend auf Populationspharmakokinetik-Analysen, betrug das geschätzte 95. Perzentil der maximalen Rucaparib-Konzentration (Cmax) 3019 ng / ml in Patienten im Steady-State, die mit zweimal täglich 600 mg Rucaparib behandelt wurden. Bei dieser maximalen Konzentration (Cmax), betrug der mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (90% Konfidenzintervall [CI]) 14,9 ms (11,1-18,7 ms). Das Risiko für einen klinisch signifikanten QTcF Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (d.h. > 20 msec) ist gering.
Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem rezidiviertem Eierstockkarzinom mit einer pathogenen BRCA Mutation
Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 (NCT01968213) untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten und im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Alle Patientinnen hatten ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie gezeigt. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monate und
> 12 Monate) sowie des Tumor-Biomarker-Status.
Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt, welches auf Basis der Evaluierungskriterien des Therapieansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST), Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde. Die verblindete Beurteilung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung (Blinded Independent Radiology Review; IRR) stellte die wichtigste sekundäre Messgrösse für die Wirksamkeit dar. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
Von den 564 Patientinnen hatten 196 (35%) eine tBRCA Mutation. Das mediane Alter der tBRCA- Patientinnen, welche Rucaparib erhielten, betrug 58 Jahre (Spanne: 42 bis 81) und 59 Jahre (Spanne 36 bis 84) bei den Patientinnen der Placebo-Gruppe. Die meisten Patientinnen waren Kaukasier (84 %) und wiesen einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-) Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 5). Bei insgesamt 33 % der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 41 % der Patientinnen 6-12 Monate und bei 59 % der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 17 % der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten. Zu Studienbeginn zeigten 32% der Patienten eine messbare Erkrankung.
Tumorgewebsproben für alle Patientinnen (N=564) wurden zentral getestet, um den positiven defekten homologen Rekombination (HRD)-Status festzustellen (definiert als Präsenz einer schädigenden Tumor-BRCA-[tBRCA]-Mutation oder eines hohen genomischen Heterogyzotieverlusts). Blutproben für 94% (186/196), der tBRCA-Patientinnen wurden mittels zentralem Keimbahn-BRCA-Bluttest evaluiert. Den Ergebnissen zufolge wiesen 70% (130/186) der tBRCA-Patientinnen eine Keimbahn-BRCA-Mutation und 30% (56/186) eine somatische BRCA- Mutation auf. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit basieren auf der tBRCA-Untergruppe (Keimbahn oder somatisch).
Die Studie ARIEL3 zeigte bei allen in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen mit einer tBRCA-Mutation eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS (progressionsfreies Überleben beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) verglichen mit Placebo, als auch in den HRD- und tBRCA- Gruppen. Die Ergebnisse der unabhängigen radiologischen Überprüfung waren konsistent. 130 (35%) Rucaparib- und 66 (35%) Placebo-Patientinnen waren in der tBRCA-Untergruppe. Das mediane PFS (beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) in der tBRCA-Untergruppe war 16,6 Monate (95% KI 13,4–22,9) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 3,4–6,7) in der Placebo- Gruppe (HR 0,23 [95% KI 0,16–0,34]; p<0,0001).
Die explorative Analyse des Gesamtüberlebens (OS-Analysis) zeigte eine HR von 0,83 (95 % KI: 0,58, 1,19) in der tBRCA-Untergruppe mit einem medianen Gesamtüberleben von 45,9 Monaten (95 % KI: 37,7, 59,6) für mit Rubraca behandelte Patientinnen und 47,8 Monaten (95 % KI: 43,2, 55,8) für mit Placebo behandelte Patientinnen.

Pharmakokinetik

Nach Einnahme der empfohlenen Dosierung betrug die mittlere Tmax 1,9 Stunden. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit einer Rucaparib-Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung betrug 36% bei einer Spanne von 30% bis 45%. Nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Cmax um 20% und die AUC0-24h um 38%, die Tmax verzögerte sich um 2,5 Stunden im Vergleich zu einer Einnahme im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg hatte Rucaparib ein Steady-State- Verteilungsvolumen von 113 l bis 262 l. In vitro betrug die Proteinbindung von therapeutischen Konzentrationen von Rucaparib im menschlichen Plasma 70%. Rucaparib verteilte sich vorzugsweise auf rote Blutzellen mit einem Konzentrations-Verhältnis von Blut-zu-Plasma- von 1,83.
In vitro hatte Rucaparib einen niedrigen metabolischen Umsatz und wurde vorwiegend von CYP2D6 und in geringerem Ausmass von CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib an Patienten mit soliden Tumoren machte unverändertes Rucaparib 64,0 % der Radioaktivität im Plasma aus. Oxidierung, N- Demethylierung, N-Methylierung, Glucuronidierung und N-Formylierung waren die Hauptstoffwechselwege von Rucaparib. Der am häufigsten vorkommende Metabolit war M324, ein oxidatives Desaminierungsprodukt von Rucaparib, das 18,6 % der Radioaktivät im Plasma ausmachte.
In vitro zeigte M324 eine mindestens 30-fach geringere Potenz gegenüber PARP-1, PARP-2 und PARP-3 als Rucaparib. Andere untergeordnete Metaboliten waren für 13,8 % der Radioaktivität im Plasma verantwortlich. Rucaparib machte 44,9 % bzw. 94,9 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus; demgegenüber machte M324 50,0 % bzw. 5,1 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus.
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg Rucaparib reichte die Clearance von 13,9 bis 18,4 l/Stunde. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib 600 mg an Patienten betrug die mittlere Wiederfindungsrate der Radioaktivität insgesamt 89,3 %, wobei 288 Stunden nach der Einnahme die mittlere Wiederfindung 71,9 % in den Fäzes und 17,4 % im Urin betrug. Neunzig Prozent der beobachteten Wiederfindung in den Fäzes fanden sich innerhalb von 168 Stunden nach der Einnahme. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) von Rucaparib betrug 25,9 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Das pharmakokinetische Profil von Rucaparib wurde an Krebspatienten charakterisiert. Rucaparib wies bei Dosierungen von 240 mg bis 840 mg zweimal täglich eine zeitunabhängige und dosisproportionale lineare Pharmakokinetik auf. Die mittlere Steady-State-Konzentration von Rucaparib wurde nach einer Woche erreicht; mit einer mittleren Cmax von 1940 ng/mL (54% Variationskoeffizient [CV]) und einer AUC0-12h von 16900 h⋅ng/mL bei empfohlener Dosierung. Der Akkumulationsfaktor betrug das 3,5 bis 6,2-fache.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten, die in die populationsbezogene PK-Studie aufgenommen wurden, waren 21 bis 86 Jahre alt (58 % < 65 Jahre, 31 % 65–74 Jahre und 11 % > 75 Jahre), hatten ein Körpergewicht zwischen 41 und 171 kg (73 % hatten ein Körpergewicht > 60 kg) und waren mehrheitlich Kaukasier (82 %).
Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen hatten Alter, ethnische Herkunft und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rucaparib-Exposition.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurde bei 34 Patienten mit milder Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin mit 1,0 bis 1,5- fachem ULN und beliebiger AST-Wert), die zweimal täglich 600 mg Rucaparib erhielten, und Patienten mit normaler Leberfunktion (N=337) kein offensichtlicher Unterschied in der Pharmakokinetik beobachtet. In einer Studie zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Rucaparib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=8, Kriterien der Organ Dysfunction Working Group des National Cancer Institute; Gesamtbilirubin > 1,5- bis ≤ 3-fache ULN) nach einer Einzeldosis mit 600 mg Rucaparib 45 % höhere AUC-Werte als Patienten mit normaler Leberfunktion (N=8). Cmax und Tmax waren in beiden Gruppen ähnlich. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-fache ULN) sind nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die zweimal täglich Rucaparib 600 mg erhielten, wiesen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (N = 148; Ausgangs-Clcr zwischen 60 und 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode) und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 72; Clcr zwischen 30 und 59 ml/min) eine um ungefähr 15 % bzw. 33 % höhere Steady-State-AUC auf im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 143; Clcr grösser als oder gleich 90 ml/min). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib bei Patienten mit einer Clcr unter 30 ml/min oder bei Dialysepatienten sind nicht bekannt.
CYP Enzym-Polymorphismen
Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen wurden nach zweimal täglicher Dosis von 600 mg keine signifikanten Unterschiede in den Steady-State-Konzentrationen zwischen den CYP2D6- oder den CYP1A2-Genotyp-Untergruppen festgestellt.

Präklinische Daten

Mutagenität
Rucaparib wirkte in einem Rückmutationstest an Bakterien (Ames) nicht mutagen. Rucaparib induzierte jedoch im in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten strukturelle Chromosomenanomalien.
Karzinogenität
Mit Rucaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Rucaparib durchgeführt. In toxikologischen Studien bei wiederholter Gabe über 3 Monate an Ratten und Hunden wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane beobachtet. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen von etwa dem 0,3- respektive dem 0,09-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosis.
Embryo-fötale Entwicklungsstudien
In einer embryo-fötalen Dosierungsfindungs-Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten orale Dosen von 50, 150, 500 oder 1'000 mg/kg/Tag während der Organogenese. Postimplantationsverlust (100% vorzeitige Resorptionen) wurde in allen Tieren mit Dosen höher oder gleich 50 mg/kg/Tag beobachtet (was einer Exposition von etwa dem 0,04-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosis entspricht).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67402 (Swissmedic)

Packungen

Rubraca 200 mg: Packung à 60 und 120 Filmtabletten [A]
Rubraca 250 mg: Packung à 60 und 120 Filmtabletten [A]
Rubraca 300 mg: Packung à 60 und 120 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

mmpharm GmbH, Cham

Stand der Information

Juli 2024