Interaktionen

Wirkung von Rubraca auf andere Arzneimittel
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten wurden die Wirkungen von Steady-State-Rucaparib in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP und P-gp mit oralen Einzeldosen empfindlicher Substrate (Koffein, S-Warfarin, Omeprazol, Midazolam, Rosuvastatin bzw. Digoxin) beurteilt. Ausserdem wurde die Wirkung von Rucaparib auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) evaluiert. Die Daten deuten darauf hin, dass Rucaparib ein moderater Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A ist. Rucaparib hemmt zudem marginal P-gp im Darm, ausserdem bewirkt es eine schwache Hemmung von BCRP im Darm.
CYP1A2-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Koffein, während ein moderater Anstieg des AUCinf-Werts von Koffein auf das 2,55-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 2,12, 3,08). Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden, insbesondere Arzneimitteln, die einen engen therapeutischen Index haben (z. B. Tizanidin, Theophyllin), können basierend auf entsprechender klinischer Überwachung Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.
CYP2C9-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von S-Warfarin auf das 1,05-Fache (90 %-KI: 0,99 bis 1,12) bzw. den AUC0-96h-Wert auf das 1,49-Fache (90 %-KI: 1,40 bis 1,58). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP2C9-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Warfarin, Phenytoin), können bei klinischer Indikation Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist geboten und bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin muss eine zusätzliche Überwachung der International Normalised Ratio (INR) in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rucaparib ist eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels von Phenytoin in Betracht zu ziehen.
CYP2C19-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Omeprazol auf das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,93 bis 1,27) und den AUCinf-Wert auf das 1,55-Fache (90 %-KI: 1,32 bis 1,83). Das Risiko eines klinisch relevanten Effekts einer Begleitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ist wahrscheinlich gering (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2C19- Substrate sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet.
CYP3A-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Midazolam auf das 1,13-Fache (90 %-KI: 0,95 bis 1,36) und den AUCinf-Wert auf das 1,38-Fache (90 %-KI: 1,13 bis 1,69). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin). Bei klinischer Indikation können je nach beobachteten Nebenwirkungen Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Terfenadin und Ergotamin / Dihydroergotamin sind in der Schweiz nicht zugelassen.
Orale Kontrazeptiva
Rucaparib erhöhte die Cmax von Ethinylestradiol um das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,94 bis 1,27) und die AUClast um das 1,43-Fache (90 %-KI: 1,15 bis 1,77). Rucaparib erhöhte die Cmax von Levonorgestrel um das 1,19-Fache (90 %-KI: 1,00 bis 1,42) und die AUClast um das 1,56-Fache (90 %-KI: 1,33 bis 1,83). Bei gleichzeitig angewendeten oralen Kontrazeptiva wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
BCRP-Substrate
Rucaparib erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 1,29-Fache (90 %-KI: 1,07 bis 1,55) und die AUCinf um das 1,35-Fache (90 %-KI: 1,17 bis 1,57). Bei gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, bei denen es sich um BRCP-Substrate handelt, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
P-gp-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Digoxin, während ein marginaler Anstieg des AUC0-72h-Werts auf das 1,20-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 1,12 bis 1,29). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erhöhen und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h. Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rubraca
Es wurden keine Enzyme identifiziert, die für die Verstoffwechslung von Rucaparib verantwortlich sind. In-vitro-Daten zeigten, dass CYP2D6 und in etwas geringerem Ausmass CYP1A2 und CYP3A4 Rucaparib metabolisieren können. Obwohl die durch CYP3A4 vermittelte Verstoffwechselung von Rucaparib in vitro langsam war, kann ein signifikanter Beitrag von CYP3A4 in vivo nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder - Induktoren ist Vorsicht geboten.
In vitro wurde gezeigt, dass Rucaparib ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Eine Wirkung von P-gp und BRCP-Inhibitoren auf die Rucaparib-PK kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn Rucaparib gleichzeitig mit Arzneimitteln, die starke P-gp-Inhibitoren sind, gegeben wird, ist Vorsicht geboten.