Pharmakokinetik

Nach Einnahme der empfohlenen Dosierung betrug die mittlere Tmax 1,9 Stunden. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit einer Rucaparib-Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung betrug 36% bei einer Spanne von 30% bis 45%. Nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Cmax um 20% und die AUC0-24h um 38%, die Tmax verzögerte sich um 2,5 Stunden im Vergleich zu einer Einnahme im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg hatte Rucaparib ein Steady-State- Verteilungsvolumen von 113 l bis 262 l. In vitro betrug die Proteinbindung von therapeutischen Konzentrationen von Rucaparib im menschlichen Plasma 70%. Rucaparib verteilte sich vorzugsweise auf rote Blutzellen mit einem Konzentrations-Verhältnis von Blut-zu-Plasma- von 1,83.
In vitro hatte Rucaparib einen niedrigen metabolischen Umsatz und wurde vorwiegend von CYP2D6 und in geringerem Ausmass von CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib an Patienten mit soliden Tumoren machte unverändertes Rucaparib 64,0 % der Radioaktivität im Plasma aus. Oxidierung, N- Demethylierung, N-Methylierung, Glucuronidierung und N-Formylierung waren die Hauptstoffwechselwege von Rucaparib. Der am häufigsten vorkommende Metabolit war M324, ein oxidatives Desaminierungsprodukt von Rucaparib, das 18,6 % der Radioaktivät im Plasma ausmachte.
In vitro zeigte M324 eine mindestens 30-fach geringere Potenz gegenüber PARP-1, PARP-2 und PARP-3 als Rucaparib. Andere untergeordnete Metaboliten waren für 13,8 % der Radioaktivität im Plasma verantwortlich. Rucaparib machte 44,9 % bzw. 94,9 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus; demgegenüber machte M324 50,0 % bzw. 5,1 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus.
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg Rucaparib reichte die Clearance von 13,9 bis 18,4 l/Stunde. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib 600 mg an Patienten betrug die mittlere Wiederfindungsrate der Radioaktivität insgesamt 89,3 %, wobei 288 Stunden nach der Einnahme die mittlere Wiederfindung 71,9 % in den Fäzes und 17,4 % im Urin betrug. Neunzig Prozent der beobachteten Wiederfindung in den Fäzes fanden sich innerhalb von 168 Stunden nach der Einnahme. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) von Rucaparib betrug 25,9 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Das pharmakokinetische Profil von Rucaparib wurde an Krebspatienten charakterisiert. Rucaparib wies bei Dosierungen von 240 mg bis 840 mg zweimal täglich eine zeitunabhängige und dosisproportionale lineare Pharmakokinetik auf. Die mittlere Steady-State-Konzentration von Rucaparib wurde nach einer Woche erreicht; mit einer mittleren Cmax von 1940 ng/mL (54% Variationskoeffizient [CV]) und einer AUC0-12h von 16900 h⋅ng/mL bei empfohlener Dosierung. Der Akkumulationsfaktor betrug das 3,5 bis 6,2-fache.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten, die in die populationsbezogene PK-Studie aufgenommen wurden, waren 21 bis 86 Jahre alt (58 % < 65 Jahre, 31 % 65–74 Jahre und 11 % > 75 Jahre), hatten ein Körpergewicht zwischen 41 und 171 kg (73 % hatten ein Körpergewicht > 60 kg) und waren mehrheitlich Kaukasier (82 %).
Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen hatten Alter, ethnische Herkunft und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rucaparib-Exposition.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurde bei 34 Patienten mit milder Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin mit 1,0 bis 1,5- fachem ULN und beliebiger AST-Wert), die zweimal täglich 600 mg Rucaparib erhielten, und Patienten mit normaler Leberfunktion (N=337) kein offensichtlicher Unterschied in der Pharmakokinetik beobachtet. In einer Studie zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Rucaparib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=8, Kriterien der Organ Dysfunction Working Group des National Cancer Institute; Gesamtbilirubin > 1,5- bis ≤ 3-fache ULN) nach einer Einzeldosis mit 600 mg Rucaparib 45 % höhere AUC-Werte als Patienten mit normaler Leberfunktion (N=8). Cmax und Tmax waren in beiden Gruppen ähnlich. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-fache ULN) sind nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die zweimal täglich Rucaparib 600 mg erhielten, wiesen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (N = 148; Ausgangs-Clcr zwischen 60 und 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode) und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 72; Clcr zwischen 30 und 59 ml/min) eine um ungefähr 15 % bzw. 33 % höhere Steady-State-AUC auf im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 143; Clcr grösser als oder gleich 90 ml/min). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib bei Patienten mit einer Clcr unter 30 ml/min oder bei Dialysepatienten sind nicht bekannt.
CYP Enzym-Polymorphismen
Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen wurden nach zweimal täglicher Dosis von 600 mg keine signifikanten Unterschiede in den Steady-State-Konzentrationen zwischen den CYP2D6- oder den CYP1A2-Genotyp-Untergruppen festgestellt.