Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Rucaparib basiert auf Daten von 937 Patientinnen, die an klinischen Studien für die Behandlung eines Ovarialkarzinoms mit Rucaparib als Monotherapie teilnahmen.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen auftraten, waren Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie, Erbrechen, Anämie, Schmerzen des Abdomen, Dysgeusie, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, verminderter Appetit, Diarrhoe, Thrombozytopenie und erhöhte Kreatininwerte. Die Nebenwirkungen waren mehrheitlich leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades).
Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die bei > 5 % der Patientinnen auftraten, waren Anämie (23 %), erhöhte ALT-Werte (10 %), Müdigkeit/Asthenie (10 %), Neutropenie (8 %), Thrombozytopenie (6 %) und Übelkeit (5 %). Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei > 2 % der Patientinnen auftrat, war Anämie (5 %).
Nebenwirkungen, die am häufigsten zu Dosisreduktionen oder -unterbrechungen führten, waren Anämie (20 %), Müdigkeit/Asthenie (18 %), Übelkeit (16 %), Thrombozytopenie (15 %) und erhöhte ALT/AST-Werte (10 %). Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, traten bei 10 % der Patientinnen auf, wobei Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie und Müdigkeit/Asthenie die häufigsten Nebenwirkungen waren, die zu dauerhaftem Absetzen führten.
Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) auf der Ebene des bevorzugten Begriffes aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000,
< 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) gradiert.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämiea (alle Grade; Grad ≥ 3)
aMDS/AML-Rate basierend auf der gesamten Patientenpopulation von 1321 Patientinnen, die eine Dosis Rucaparib oral angewendet haben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämieb (alle Grade: 42,2%; Grad ≥ 3: 23,2%), Thrombozytopenieb (alle Grade: 26,1%), Neutropenieb (alle Grade: 16,2%)
Häufig: Leukopenieb (alle Grade; Grad ≥ 3), Lymphopenieb (alle Grade), Thrombozytopenieb (Grad ≥
3), Neutropenieb (Grad ≥ 3), febrile Neutropenie (alle Grade; Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Lymphopenieb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionenc (alle Grade)
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionenc (Grad ≥3)
c Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Schwellungen/Ödeme im Gesicht und Augenbereich.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (alle Grade: 32,8%), erhöhtes Kreatinin im Blutb (alle Grade: 19,9%)
Häufig: Verminderter Appetit (Grad ≥ 3), Dehydratation (alle Grade; Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (alle Grade)
Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin im Blutb (Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (alle Grade: 37,6%), Schwindel (alle Grade: 15,8%)
Gelegentlich: Dysgeusie (Grad ≥ 3), Schwindel (Grad ≥ 3)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe (alle Grade)
Gelegentlich: Dyspnoe (Grad ≥ 3)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (alle Grade: 76,9%), Erbrechen (alle Grade: 42,4%), Diarrhoe (alle Grade: 32,6%), Dyspepsie (alle Grade: 11,1%), Schmerzen des Abdomens (alle Grade: 41,4%)
Häufig: Übelkeit (Grad ≥ 3), Erbrechen (Grad ≥ 3), Diarrhoe (Grad ≥ 3), Schmerzen des Abdomens (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Dyspepsie (Grad ≥ 3)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase (alle Grade: 34,8%), erhöhte Aspartat- Aminotransferase (alle Grade: 31,4%)
Häufig: Erhöhte Transaminasenb (alle Grade), erhöhte Alanin-Aminotransferase (Grad ≥ 3), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Erhöhte Transaminasenb (Grad ≥ 3)
b Umfasst Laborbefunde
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Lichtempfindlichkeitsreaktion (alle Grade: 13,3%), Hautausschlag (alle Grade: 10,1%) Häufig: Makulopapulöser Ausschlag (alle Grade), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (alle Grade), Erythem (alle Grade)
Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktion (Grad ≥ 3), Hautausschlag (Grad ≥ 3), makulopapulöser Ausschlag (Grad ≥ 3), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad ≥ 3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeitd (alle Grade: 75,2%), Fieber (alle Grade: 12,7%)
Häufig: Müdigkeitd (Grad ≥ 3)
Gelegentlich: Fieber (Grad ≥ 3)
d Umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hämatologische Toxizität
Hämatologische Nebenwirkungen aller CTCAE-Grade von Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie wurden bei 42 %, 26 % bzw. 16 % der Patientinnen berichtet. Thrombozytopenie und Anämie führten bei 1,8 % und 2,1 % der Patientinnen zum Absetzen. Nebenwirkungen 3. Grades oder höher CTCAE traten bei 23 % (Anämie), 8 % (Neutropenie) und 6 % (Thrombozytopenie) der Patientinnen auf. Nebenwirkungen einer Myelosuppression 3. Grades oder höher traten meist später im Verlauf der Behandlung ein (nach 2 oder mehr Monaten). Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich (0,5 %) bei Patientinnen unter Behandlung und während der 28-tägigen Sicherheitsnachbeobachtung auftreten, sowie häufig (1,3 %) bei allen Patientinnen, einschliesslich während der langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung (die Berechnung der Rate beruht auf der Sicherheitsgesamtpopulation von 1.321 Patientinnen, die in allen klinischen Studien mindestens eine Dosis orales Rucaparib erhalten haben). In Phase 3 der Zulassungsstudie (ARIEL3) betrug die Inzidenz von MDS/AML während der Therapie der mit Rucaparib behandelten Patientinnen 0,8 %. Obwohl keine Fälle während der Therapie bei Placebo- behandelten Patientinnen beobachtet wurden, wurde über einen Fall bei einer Placebo-behandelten Patientin während der Langzeit-Sicherheitsbeobachtung berichtet. Alle Patientinnen wiesen Faktoren auf, die potenziell die Entwicklung von MDS/AML begünstigen. In allen Fällen hatten die Patientinnen zuvor platinhaltige Chemotherapieregimes und/oder DNA-schädigende Wirkstoffe erhalten. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Gastrointestinale Toxizitäten
Erbrechen und Übelkeit wurden jeweils bei 42 % und 77 % der Patientinnen berichtet und waren meist von geringem Grad (1. bis 3. Grades CTCAE). Schmerzen des Abdomens (als kombinierter Begriff für Schmerzen des Abdomens, Schmerzen des unteren Abdomens, Schmerzen des oberen Abdomens) wurden bei 40,1 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen beobachtet, traten aber auch sehr häufig (33 %) bei Placebo-behandelten Patientinnen auf, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.
Lichtempfindlichkeit
Lichtempfindlichkeit wurde bei 13 % der Patientinnen als Hautreaktion geringen Grades berichtet (1. oder 2. Grades CTCAE) und von 2 (0,2 %) der Patientinnen als CTCAE-Grad ≥ 3.
Aminotransferase-Anstiege im Serum (AST/ALT)
Auf erhöhte Aminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte zurückzuführende Ereignisse wurden bei 38 % (alle Schweregrade) und 11 % (CTCAE-Grad ≥ 3) der Patientinnen beobachtet. Diese Ereignisse traten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib auf, waren reversibel und gingen nur selten mit Bilirubinanstiegen einher. Erhöhte ALT-Werte wurden bei 34,8 % (alle Schweregrade) und 9,9 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen, erhöhte AST-Werte bei 31,4 % (alle Schweregrade) und 2,8 % (≥ CTCAE-Grad 3) beobachtet. Erhöhte ALT- und AST-Werte traten bei 28,6 % (alle Schweregrade) und 2,1 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen auf. Keines dieser Ereignisse erfüllte die Kriterien von Hy’s Gesetz für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung. AST/ALT-Anstiege müssen gegebenenfalls durch Therapieunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen behandelt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt
«Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen konnten die Behandlung mit Rucaparib mit oder ohne Behandlungsmodifikationen fortsetzen, ohne dass es zu einem Wiederauftreten abnormer Leberfunktionswerte vom Schweregrad ≥ 3 kam.
Erhöhte Kreatininwerte im Serum
Serumkreatinin-Anstiege, vorwiegend leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades CTCAE), wurden bei 20 % der Patientinnen innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Vier (0,4 %) der Patientinnen berichteten eine Reaktion 3. Grades CTCAE. Anstiege des Serumkreatinins unter der Rucaparib-Behandlung sind eventuell auf die Inhibition der renalen Transporter MATE1 und MATE2-K zurückzuführen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Anstiege des Serumkreatinins waren klinisch asymptomatisch.
Ältere Patienten
Bei Patientinnen ≥ 75 Jahre nahmen die Häufigkeiten einiger Nebenwirkungen zu: erhöhte Kreatininwerte im Blut (32 %), Schwindel (20 %), Pruritus (15 %) und Gedächtnisstörungen (4 %) waren häufiger als bei Patientinnen < 75 Jahren (18 %, 15 %, 9 % bzw. 1 %).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−59 ml/min) erhöhte sich die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen. Anämie Grad 3 oder 4 (31 %), Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (12 %) und Müdigkeit/Asthenie Grad 3 (15 %) waren häufiger als bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 59-80 ml/min) oder normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) (21
%, 5 % bzw. 8 %).
Leberfunktionsstörung
Es liegen begrenzte klinischen Daten vor, um die Auswirkung einer mittelschweren Leberfunktionsstörung auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu beurteilen. Die Anwendung von Rucaparib bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird mangels klinischer Daten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen der Pharmakokinetik von Rucaparib bei pädiatrischen Patientinnen durchgeführt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.