Pharmakokinetik

Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤ 18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib betrug bei gesunden erwachsenen Probanden 62%.
Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (tmax).
Einfluss von Nahrung
Eine populationsbasierte PK-Analyse, die Kinder und jugendliche Patienten mit NF1 und inoperablen PN, erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen und gesunde erwachsene Probanden aus 15 Studien umfasste, zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer fettarmen oder fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Exposition (AUC) von Selumetinib führte im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand (23,1 % bzw. 20,7 %), die nicht als klinisch relevant angesehen wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der Cmax um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16% zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden.
Bei gesunden erwachsenen Probanden hatte die Verabreichung einer 50-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit eine im Vergleich zur Nüchterngabe um 60% geminderte Cmax zur Folge. Die AUC von Selumetinib wurde um 38% reduziert, während sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) um etwa 0,9 Stunden verlängerte.
Bei jugendlichen Patienten mit NF1 und inoperablen PN, die mit mehreren Dosen von 25 mg/m2 zweimal täglich behandelt wurden, führte die gleichzeitige Gabe von Selumetinib und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 24 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 8 % und tmax verlängerte sich um etwa 0,57 Stunden.
Distribution
Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m2 KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern.
Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1%), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35%).
Metabolismus
In vitro durchläuft Selumetinib Reaktionen des Phase-I-Metabolismus einschliesslich Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette, aus denen Amid- und Säuremetaboliten hervorgehen. CYP3A4 ist das für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib hauptsächlich verantwortliche Isoenzym, während CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 in geringerem Masse daran beteiligt sind. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Selumetinib ausserdem direkt Reaktionen des Phase-2-Metabolismus durchläuft, die Glucuronidkonjugate hervorbringen und an denen vor allem die Enzyme UGT1A1 und UGT1A3 beteiligt sind. Die Glucuronidierung stellt einen wichtigen Eliminationsweg für die Phase-1-Metaboliten von Selumetinib dar, woran mehrere UGT-Isoenzyme beteiligt sind. Schätzungen zufolge können 56% der festgestellten intrinsischen Clearance von Selumetinib in vitro auf den CYP-Metabolismus und ca. 29% auf direkte Glucuronidierung durch UGT-Enzyme zurückgeführt werden.
Nach oraler Gabe von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40% der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22%), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3%) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4%) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59% der Dosis in den Faeces (19% in unveränderter Form) nachweisbar, während 33% der verabreichten Dosis (< 1% unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.
Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m2 KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.
Interaktionen
In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6.
Wechselwirkungen mit Transportproteinen
In-vitro-Studien zufolge stellt Selumetinib ein Substrat für BCRP und den P-gp-Transporter dar; klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Selumetinib in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung keine Hemmwirkung auf Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), P-Glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ausübt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86% bzw. 69%. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159% bzw. 141% (Child-Pugh B) und 157% bzw. 317% (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik «Dosierung/ Anwendung»).
Ethnische Zugehörigkeit
Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanischasiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Überschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei pädiatrischen Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.