Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code B01AC22
Wirkungsmechanismus
Prasugrel hemmt spezifisch die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, indem sein aktiver Metabolit irreversibel an die P2Y12-ADP-Rezeptoren auf den Thrombozyten bindet.
Da Thrombozyten bei der Initiierung und/oder beim Fortschreiten von thrombotischen Komplikationen im Rahmen von atherosklerotischen Erkrankungen beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen, wie z.B. Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall, reduzieren.
Pharmakodynamik
Nach der Einnahme von 60 mg Prasugrel als Aufsättigungsdosis, erfolgte die ADP-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation mit 5 μM ADP nach 15 Minuten und mit 20 μM ADP nach 30 Minuten.
Bei 89% der gesunden Probanden beträgt die maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation 83% mit 5 μM ADP und 79% mit 20 μM ADP und bei Patienten mit stabiler Atherosklerose wurde mit beiden ADP-Konzentrationen zumindest eine 50%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation nach einer Stunde erreicht.
Sowohl mit 5 μM ADP als auch mit 20 μM ADP zeigte sich bei der Prasugrel-vermittelten Thrombozytenaggregationshemmung eine geringe Variabilität sowohl zwischen den Probanden (9%) als auch jeweils beim einzelnen Probanden (12%).
Die durchschnittliche Steady-state Thrombozytenaggregationshemmung betrug 69% bzw. 74% bezüglich 20 μM und 5 μM ADP und wurde nach einer 3- bis 5-tägigen Behandlung mit 10 mg als Erhaltungsdosis im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis erreicht. Während der Erhaltungsphase wurde bei mehr als 98% der Probanden ≥20% der Thrombozytenaggregation gehemmt.
Die Thrombozytenfunktion normalisierte sich allmählich nach Beendigung der Therapie innerhalb von 7 bis 9 Tagen nach der einmaligen Gabe einer 60 mg Aufsättigungsdosis bzw. innerhalb von 5 Tagen bei Patienten, die die Erhaltungsdosis einnahmen und einen konstanten Spiegel aufwiesen.
Daten bzgl. Präparatewechsel:
Ein vergleichbares Ergebnis wurde in einer dreiarmigen pharmakodynamischen Studie festgestellt: Die stärkste Plättcheninhibition wurde unter aufeinander folgenden Sättigungsdosen von 600 mg Clopidogrel gefolgt von 60 mg Prasugrel, im Vergleich zu Clopidogrel 600 mg gefolgt von 30 mg Prasugrel festgestellt. Erwartungsgemäss war die Plättcheninhibition in einer Kontrollgruppe unter Placebo (anstatt Clopidogrel) gefolgt von Prasugel 60 mg weniger stark, ausgeprägt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei akutem Koronarsyndrom (ACS):
In einer doppelblinden vergleichenden Studie (TRITON), in der 13'608 Patienten mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wurden, wurde Prasugrel/ASS mit Clopidogrel/ASS verglichen. TRITON war eine internationale, multizentrische, randomisierte Parallelgruppen-Studie. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), d.h. mit instabiler Angina pectoris (UA)/Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) n= 10'074, oder mit ST-Streckenhebung (STEMI), n=3534.
Patienten mit UA/NSTEMI wurden innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn oder Patienten mit STEMI wurden zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn nach Resultat der Koronarangiographie randomisiert. Patienten mit STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn und geplanter primärer PCI konnten vor dem Resultat der Koronarangiographie randomisiert werden.
Die Behandlung bestand in der Verabreichung einer Aufsättigungsdosis kurz vor, während oder spätestens 1 Stunde nach der PCI, gefolgt von einer niedrigeren Erhaltungsdosis: Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 10 mg einmal täglich) oder Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich). Die Patienten erhielten ebenfalls ASS (75 mg bis 325 mg einmal täglich) sowie weitere Therapien wie Heparin und GPllb/llla lnhibitoren, die nach Ermessen des Arztes angewendet werden konnten. Die mediane Behandlungsdauer der Patienten betrug 14.5 Monate.
Die Anwendung oraler Antikoagulanzien, anderer Plättchenaggregationshemmer als der Studienmedikation und die Langzeitverabreichung von NSAR waren in der TRITON-Studie nicht erlaubt.
Der Primärendpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten von entweder kardiovaskulär bedingtem (CV) Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall.
Bei der Gesamtpopulation (UA/NSTEMI und STEMI) war Prasugrel signifikant wirksamer als Clopidogrel (beobachtete Ereignisraten 9.4% vs. 11.5%, Hazard Ratio (HR) 0.812 (95% CI 0,732, 0.902); p<0.001). Die Werte für die einzelnen Komponenten von CV Tod und nicht tödlichem MI waren: CV Mortalität 2.0 vs. 2.2%, HR 0.886 (95% CI 0.701, 1.118); nicht letaler Myokardinfarkt 7.0% vs. 9.1%, HR 0.757 (95% CI 0.672, 0.853), Prasugrel vs. Clopidogrel.
Bei der Gesamtpopulation war Prasugrel mit einer geringeren Inzidenz von CV Todesfällen, nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfällen verbunden als Clopidogrel, und zwar unabhängig von den Ausgangsmerkmalen wie Alter, Geschlecht, Körpergewicht, geographische Region, Anwendung von GPIIb/IIIa-Hemmern und Stent-Typ. Bei Diabetikern kam es zu signifikanten Reduktionen des primären Endpunkts und aller sekundären kombinierten Endpunkte.
Bei Patienten mit TIA oder einem ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte, die mehr als 3 Monate vor der Prasugrel-Therapie auftraten, wurde keine Verminderung des primären kombinierten Endpunktes festgestellt.
Mit Prasugrel wurden Stentthrombosen in der 15-monatigen Follow-up Periode um 50% gesenkt. Die Reduktion der Stentthrombosen unter Prasugrel bei Metallstents und bei medikamenten-freisetzenden Stents setzte früh ein und wurde über 30 Tage hinaus beobachtet. Bei Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall oder Herzinfarkt überlebten, wurde mit Prasugrel eine 33%ige Senkung hinsichtlich dem Auftreten eines weiteren, primären Endpunkt-Ereignisses beobachtet (7,8% bei Prasugrel und 11,9% bei Clopidogrel).
Die Analyse eines kombinierten Endpunkts (Tod aufgrund jedweder Ursache, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall und schwere Blutungen (TIMI) im Zusammenhang mit Non-CABG) favorisierte Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel (Hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79-0.95; p=0.004).
Im Vergleich zu Clopidogrel verringerte Prasugrel das Auftreten der primären, kombinierten Endpunkt-Ereignisse sowohl in der UA/NSTEMI als auch in der STEMI Kohorte.