Pharmakokinetik

Prasugrel ist ein Prodrug und im Plasma nicht nachweisbar. Es wird in-vivo schnell zum aktiven Metaboliten und zu den weiteren inaktiven Metaboliten metabolisiert. Mindestens 79% der Prasugrel-Dosis werden resorbiert, wie die Wiedergewinnung nach Verabreichung von C14-Prasugrel zeigt. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 5-60 mg dosislinear.
Absorption
Die Absorption und die Metabolisierung von Prasugrel erfolgen schnell. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) des aktiven Metaboliten wird ungefähr 30 Minuten nach Verabreichung an nüchterne Probanden erreicht. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit reduziert die Cmax des aktiven Metaboliten um rund 50% und verlängert die Zeit bis zum Erreichen von Cmax auf ca. 90 Minuten, hat jedoch keinen Einfluss auf die AUC.
Distribution
Die Bindung des aktiven Metaboliten an menschliches Serumalbumin (4% gepufferte Lösung) betrug 98%. Beim Menschen wurde die Passage in den Liquor nicht untersucht. Bei Ratten waren die Konzentrationen in Hirn und Rückenmark sehr gering im Vergleich zum Blut.
Metabolismus
Prasugrel wird im Darm schnell durch Carboxylesterase 2 zu einem Thiolacton hydrolysiert. Anschliessend erfolgt die Ringöffnung durch die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Der aktive Metabolit liegt in Form von 4 Enantiomeren vor, wobei die 2 potentesten Enantiomere die höchsten Anteile haben. Der aktive Metabolit wird durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein zu inaktiven Verbindungen abgebaut.
Bei gesunden Probanden, Patienten und Patienten mit ACS, die Prasugrel erhielten, war keine relevante Wirkung genetischer Variationen von CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 auf die Pharmakokinetik von Prasugrel bzw. auf dessen Hemmung der Plättchenaggregation zu beobachten.
Elimination
Ungefähr 68% der Prasugrel-Dosis wird in Form von inaktiven Metaboliten über den Urin und 27% über den Faeces ausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminations-Halbwertszeit von etwa 7,4 Stunden (Bereich von 2 bis 15 Stunden).
Besondere Patientengruppen:
Alter:
In einer Studie an gesunden Probanden im Alter von 20 bis 80 Jahren hatte das Alter keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder dessen Hemmung der Plättchenaggregation. In der grossen klinischen Phase-III-Studie war unter 10 mg Prasugrel die durchschnittliche geschätzte Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Metaboliten bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) um 19% höher als bei Personen von unter 75 Jahren unter der gleichen Dosis. Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos bei dieser Population sollte Prasugrel bei sehr alten Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörung:
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) ist die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mit der bei gesunden Probanden vergleichbar.
Patienten mit schwerer Lebererkrankung wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30-<50 ml/min/1.73 m2) und bei gesunden Personen war die Pharmakokinetik vergleichbar. Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um 51% bzw. 42% vermindert.
Körpergewicht:
Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist unter 10 mg etwa um 30 bis 40% erhöht bei gesunden Probanden und Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg im Vergleich zu jenen, die >60 kg wiegen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte daher Prasugrel aufgrund eines potentiellen Blutungsrisikos bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ethnische Herkunft:
Im Rahmen von klinischen Pharmakologie-Studien bei Chinesen, Japanern und Koreanern war die AUC des aktiven Metaboliten unter Berücksichtigung des Körpergewichts etwa um 19% höher. Hinsichtlich der AUC bestehen keine Unterschiede zwischen Chinesen, Japanern und Koreanern. Die Werte von Kaukasieren und Personen mit afrikanischem oder hispanischem Hintergrund sind vergleichbar. Aufgrund der ethnischen Herkunft allein wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Geschlecht:
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten ist die Pharmakokinetik von Prasugrel bei Männern und Frauen vergleichbar.
Kinder und Jugendliche:
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).