Unerwünschte Wirkungen

Multiples Myelom
Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten
In den Studien PETHEMA GEM2012 (gepoolte Arm A und B (RVd), n=458) und IFM 2009 (Arm A (RVd), n=356) wurde folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason am häufigsten (≥5%) beobachtet:
·Pneumonie (5,9%) in PETHEMA GEM2012.
In der PETHEMA GEM2012 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit subkutanem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (35,2%), Neutropenie (31,9%) und Thrombozytopenie (25,3%).
In der IFM 2009 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (54,8%) und Lymphopenie (52,2%).
Patienten mit multiplem Myelom, die nach autologer Stammzelltransplantation mit Lenalidomid behandelt wurden
In zwei doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Phase-III-Studien (IFM 2005-02 und CALGB 100104) erhielten 517 Patienten Lenalidomid und 501 Patienten Placebo. Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 beinhalteten nicht nur Ereignisse aus der Erhaltungstherapiephase, sondern auch Ereignisse, die nach HDM/ASZT berichtet wurden. In der Studie IFM 2005-02 beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen nur auf die Erhaltungstherapiephase.
Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥5%) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:
·Pneumonien (10,6%, Sammelbegriff)
·Lungeninfektionen (9,4%)
Die unerwünschten Wirkungen, die in beiden Studien unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Diarrhoe (54,5%), Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Muskelspasmen (33,4%), Hautausschlag (31,7%), Leukopenie (31,7%), Asthenie (29,7%), Husten (27,3%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Fatigue (22,8%), Gastroenteritis (22,5%), Anämie (21,0%) und Fieber (20,5%).
Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden
In der Studie SWOG S0777 (Arm B (RVd), n=262) waren die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥5%) als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason beobachtet wurden:
·Hypotonie (6,5%), Lungeninfektion (5,7%), Dehydratation (5,0%).
Unerwünschte Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason waren Fatigue (73,7%), periphere Neuropathie (71,8%), Thrombozytopenie (57,6%), Obstipation (56,1%) und Hypokalzämie (50,0%).
Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden
In einer offenen 3-armigen Phase III Studie erhielten 535 Patienten eine Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung (Rd), 541 Patienten die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zum Abschluss von achtzehn 28 Tages-Zyklen (Rd18) und 547 Patienten die Kombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT).
Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:
·Pneumonie (9,8%)
·Nierenversagen (auch akutes; 6,3%)
Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren: Diarrhoe (45,5%), Fatigue (32,8%), Rückenschmerzen (32,0%), Asthenie (28,2%), Schlaflosigkeit (27,6%), Hautausschlag (24,3%), Appetitlosigkeit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und Muskelkrämpfe (20,5%).
Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
In einer doppelblinden, placebokontrollierten 3-armigen Phase III Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) gefolgt von einer Monotherapie mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie beurteilt. 152 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie (MPR+R), 153 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPR+p), und 154 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:
·Febrile Neutropenie (6,0%)
·Anämie (5,3%)
Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden, waren: Neutropenie (83,3%), Anämie (70,7%), Thrombozytopenie (70,0%), Leukopenie (38,8%), Obstipation (34,0%), Diarrhoe (33,3%), Hautausschlag (28,9%), Fieber (27,0%), periphere Ödeme (25,0%), Husten (24,0%), Appetitlosigkeit (23,7%) und Asthenie (22,0%).
Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
Myelodysplastisches Syndrom
In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo.
Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3-4 Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad 3-4 Thrombozytopenie.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
Mantelzell-Lymphom
In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Lenalidomid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.
Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), periphere Ödeme (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).
Follikuläres Lymphom (FL)
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 146 Patienten aus der Studie NHL-007 und 177 Patienten aus der Studie NHL-008.
Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren: febrile Neutropenie (2,7%), Lungenembolie (2,7%) und Pneumonie (2,7%).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Rituximab Gruppe waren Neutropenie (58,2%), Diarrhoe (30,8%), Leukopenie (28,8%), Obstipation (21,9%), Husten (21,9%) und Müdigkeit (21,9%).
Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom, Mantelzell-Lymphom und follikulärem Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Gastroenteritis (22,5%), neutropenische Infektionen (17,9%), Pneumonien (17,1%), Rhinitis (15,0%), Sinusitis (14,0%), Influenza (13,3%), Harnwegsinfektionen (11,6%).
Häufig: Bakteriämie, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), Cellulitis, orale Candidiasis, Infektion der Atemwege, Infektion der Lunge, Infektion der unteren Atemwege, infektiöse Enterokolitis.
Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes Zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis, Virus-Reaktivierung* (Hepatitis-B-Virus oder Herpes Zoster).
Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie*.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Tumor-Flare-Reaktion (13,0%).
Häufig: Akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, Tumorlyse-Syndrom.
Gelegentlich: Akute T-Zell-Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Lymphopenie (52,2%), Anämie (43,8%), Leukopenie (36,0%), febrile Neutropenie (17,4%).
Häufig: Panzytopenie.
Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie, Angioödem*, akute Graft-versus-Host-Reaktion*.
Selten: Anaphylaxie*.
Unbekannt: Organtransplantatabstossung*.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Cushing Syndrom.
Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokalzämie (50,0%), verminderter Appetit (34,4%), Hyponatriämie (30,5%), Hypokaliämie (29,0%), Dehydration (16,4%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%), Hypoglykämie (10,7%).
Häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Eisenüberladung, Hypophosphatämie, Hyperkalzämie, Hyperurikämie.
Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (32,8%), Depressionen (10,9%).
Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.
Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie, Wahnvorstellungen, verminderte Libido, Persönlichkeitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträume.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere Neuropathie (71,8%), gestörte Geschmacksempfindung (30,2%), Schwindel (29,4%), Parästhesie (22,5%), Kopfschmerzen (15,4%).
Häufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, Benommenheit, Zittern, Gedächtnisstörungen, Neuralgie, Dysästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopathie, Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsstörung, Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, myasthenisches Syndrom.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verschwommenes Sehen (16,0%), Katarakt (13,7%).
Häufig: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.
Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, retinale Venenthrombose, Keratitis, Augenirritation, trockene Augen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo.
Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt*, Herzversagen.
Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, ventrikuläre Trigeminie, Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lungenödeme, Arrhythmie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (16,4%), tiefe Venenthrombosen (10,2%).
Häufig: Hypertonie, Flushing, Hämatom.
Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (30,5%), Husten (29,4%).
Häufig: Lungenembolie, Atemnot, pleuritische Schmerzen, Hypoxie, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe, Dysphonie, Heiserkeit, Schluckauf.
Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen, pulmonal-arterielle Hypertonie.
Selten: Interstitielle Pneumonitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionstests wie erhöhte Alaninaminotransferase (ALT; 25,6%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST; 21,4%) oder Hyperbilirubinämie (15,2%); alkalische Phosphatase im Blut erhöht (25,2%).
Häufig: Leberzellschädigung, Hepatotoxizität, erhöhte Bilirubinwerte im Blut.
Gelegentlich: Leberinsuffizienz.
Unbekannt: Akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (56,1%), Diarrhoe (54,5%), Übelkeit (37,4%), Dyspepsie (19,1%), Erbrechen (17,6%), Bauchschmerzen (14,7%), Stomatitis (12,2%), Mundtrockenheit (11,5%).
Häufig: Dünndarmobstruktion, Gastritis, Abdominal-Distension, Oberbauchschmerzen, Blähungen.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mundbereich, Zahnfleischbluten.
Selten: Pankreatitis*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (31,7%), Pruritus (27,5%), trockene Haut (10,6%).
Häufig: Gesichtsödeme, Erytheme, Follikulitis, Hyperpigmentierung, Exantheme, vermehrtes Schwitzen, Haarausfall, nächtliche Schweissausbrüche.
Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme, Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen sklerosus, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut, Hautabschuppungen.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.
Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelspasmen (33,4%), Rückenschmerzen (33,2%), Muskelschwäche (24,4%), Muskelkrämpfe (20,1%), Arthralgie (19,0%), Gliederschmerzen (17,9%), Myalgie (14,9%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14,8%), Knochenschmerzen (11,8%), muskuloskelettale Brustschmerzen (11,3%).
Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Nackenschmerzen.
Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steifheit der Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz, Nierenversagen (auch akut), akuter Nierenschaden.
Gelegentlich: Häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, Brustwarzenschmerz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (73,7%), periphere Ödeme (46,6%), Asthenie (29,7%), Fieber (23,1%).
Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.
Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.
* = Erfahrung nach Marktzulassung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.